Ketogenese, die Bildung von Ketonkörpern. Das primäre Produkt der Ketogenese ist Acetoacetat. Seine Synthese erfolgt in der Leber aus Acetyl-CoA über Acetoacetyl-CoA und β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA. Durch Katalyse der β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase entsteht aus Acetoacetat β-Hydroxybutyrat. Das Enzym ist in den Mitochondrien lokalisiert. Aceton bildet sich durch spontane Decarboxylierung aus Acetoacetat (Abb. 1). Dieses wird auch beim Abbau der ketoplastischen Aminosäuren Leucin, Isoleucin, Phenylalanin und Tyrosin produziert.

In der normalen Leber werden nur verhältnismäßig kleine Mengen Ketonkörper gebildet. Ihre Konzentration beträgt im Blut 0,5-0,8mg je 100 ml Plasma. Bei dieser physiologischen Ketogenese wird Acetoacetat in der peripheren Muskulatur wieder abgebaut. Durch die 3-Ketosäure-CoA-Transferase wird das Coenzym A von Succinyl-CoA auf Acetoacetat übertragen. Auch ist eine direkte Aktivierung des Acetoacetats durch Coenzym A und ATP bekannt (Abb. 2). Beide Male entsteht Acetoacetyl-CoA, das unter Coenzym-A-Verbrauch thioklastisch in zwei Moleküle Acetyl-CoA gespalten wird.

Bei Kohlenhydratmangel (Hungerzustand, Ketonämie der Wiederkäuer) oder bei mangelhafter Kohlenhydratverwertung (Diabetes mellitus) ist die Ketogenese stark gesteigert. Die Ursache dieser pathologischen Ketogenese liegt in einer Störung des Gleichgewichts zwischen Fettsäureabbau zum Acetyl-CoA und dessen Verwertung im Tricarbonsäure-Zyklus . Die um ein Vielfaches gesteigerte Oxidation der Fettsäuren führt unter diesen Umständen zu einem Anstieg der intrazellulären Acetyl-CoA-Konzentration. Die Folge ist die Kondensation von zwei Molekülen Acetyl-CoA zu Acetoacetat über den Hydroxymethylglutaryl-Zyklus (Abb. 3) unter Abspaltung von Coenzym A. Über diesen Zyklus wird unter pathologischen Bedingungen das für die β-Oxidation der Fettsäuren wichtige Coenzym A regeneriert. Die Reaktionsfolge übernimmt damit die Rolle der Citratsynthase im Tricarbonsäure-Zyklus.

Ein Alternativweg der Ketogenese besteht in der Einbeziehung des intermediär bei der β-Oxidation der Fettsäuren auftretenden Acetoacetyl-CoA in die Acetoacetatbildung. In diesen Prozess ist das Enzym Thiolase eingeschaltet. Acetoacetyl-CoA reagiert mit Acetyl-CoA zu Hydroxymethylglutaryl-CoA, das in Acetoacetat umgewandelt wird.

Ketogenese. Abb. 1. Biosynthese der Ketonkörper Acetoacetat, β-Hydroxybutyrat und Aceton.

Ketogenese. Abb. 2. Umwandlung von Acetoacetat in Acetylcoenzym A.

Ketogenese. Abb. 3. Hydroxymethylglutarylzyklus zur Regenerierung von Coenzym A für die β-Oxidation der Fettsäuren.