Lexikon der Biologie: Botulinustoxin
Botulinustoxins [von latein. botulus = Wurst, griech. toxikon = Gift], Botulinusneurotoxin, Botulismustoxin, Botulinumtoxin, Botulin,Exotoxin aus Clostridium botulinum (Clostridien); es wirkt als Neurotoxin und führt zu schwersten, oft tödlichen Vergiftungen von Mensch und Tier (Botulismus, Nahrungsmittelvergiftungen). Botulinustoxin ist thermolabil, durch 15minütiges Erhitzen auf 100 °C wird es zerstört. Es handelt sich um mehrere ähnliche Proteine, die die Ca2+-abhängige Freisetzung von Neurotransmittern (Catecholamine, γ-Aminobuttersäure, Acetylcholin), Neurohormonen (Oxytocin, Adiuretin) und Neuromodulatoren (Opioide; Ionenkanäle) aus präsynaptischen Nervenendigungen blockieren. Dies führt zu einer irreversiblen Hemmung der neuronalen Übertragung. Gelangt Botulinustoxin über die Blutbahn z. B. an motorische Endplatten der peripheren quergestreiften Muskulatur, wird dort vor allem die Freisetzung von Acetylcholin gehemmt. Damit fehlen Signale zur Kontraktion, Lähmungserscheinungen sind die Folge ( vgl. Infoboxvgl. Tab. ), wobei Botulismus beim Menschen vor allem durch die Toxine der Gruppe A und B, bei Haustieren durch die Toxine C und D verursacht wird. Nach Aufnahme über die Nahrung werden die Toxine über die Darmwand resorbiert und über das Blut verteilt. Die Wirkmechanismen dieser Toxine sind relativ genau untersucht worden: Angriffsort der Toxine A, B und C1 ist das periphere Nervensystem, wo die Freisetzung des Acetylcholins in den Synapsen der motorischen Nervenendigungen blockiert wird. Neben dem Botulinustoxin scheidet Clostridium botulinum noch ein Hämagglutinin aus (Mr = ca. 500 000). Die Gene für C1 und D liegen auf Bakteriophagen, für G auf einem Plasmid, für A und E auf chromosomaler DNA. Die Genorte von B und F sind unbekannt. Toxinbildende Clostridium-botulinum-Stämme, deren Toxingene auf Bakteriophagen liegen, vermögen nicht-toxinbildende Stämme zu infizieren und damit zur Toxinbildung zu veranlassen. Botulinustoxine und das ebenfalls von Clostridien stammende Tetanustoxin sind in Struktur und biochemischer Wirkung sehr ähnlich: 1) sie binden an Rezeptoren der Plasmamembran von Nervenzellen, 2) sie werden durch Rezeptor-vermittelte Endocytose aufgenommen, 3) sie verhindern die Freisetzung von Neurotransmittern, 4) es sind Proteine, die nach Toxinfreisetzung in eine L-Kette (L = light; 50 kDa) und eine H-Kette (H = heavy; 100 kDa) gespalten werden, die über eine Disulfidbrücke (Disulfidbindung) verbunden bleiben. Die große H-Kette ist verantwortlich für die Bindung des Toxins an Rezeptoren der Plasmamembran, für die Aufnahme in die Nervenzelle und für die weitere intrazelluläre Prozessierung des Neurotoxins. In Lipidmembranen bilden die hydrophoben H-Ketten Poren aus. Diese kanalbildende Eigenschaft und damit verbundene Depolarisationsmöglichkeit (Depolarisation) ist bei der Translokation der Toxine von Endosomen ins Cytosol beteiligt. Die toxische Wirkung liegt alleine auf der kurzen L-Kette, die als Zink-Protease wirkt. Angriffspunkt ist Synaptobrevin (regulierte Exocytose), ein Protein auf der Oberfläche synaptischer Vesikel, die mit der Plasmamembran verschmelzen müssen, um Neurotransmitter per Exocytose freizusetzen. Spaltung, d. h. Inaktivierung des Rezeptors Synaptobrevin durch Botulinustoxine blockiert die Freisetzung der in Vesikeln gespeicherten Moleküle. Für das Toxin C2 ist ein anderer Wirkmechanismus gefunden worden. Dieses Toxin ruft eine irreversible ADP-Ribosylierung des Actins hervor, wodurch die Bildung von Actinfilamenten gehemmt wird. Dadurch wird das Zellskelett zerstört, und die Zellen runden sich ab, was vor allem in Epithelzellen zum Verlust ihrer Funktion führt.
Die Botulinustoxine gehören neben dem Tetanustoxin zu den wirksamsten mikrobiellen Toxinen (Bakterientoxine). Um Mäuse zu töten, genügen 0,8–2,5 · 10–5 μg des Toxins; für den Menschen wurde als tödliche Dosis 10 μg des Rohtoxins und weniger als 1 μg des gereinigten Toxins (oral bereits 0,1 μg) berechnet. Bei einer "biologischen Kriegsführung" (bakteriologische Kampfstoffe) könnten somit durch 1 g des gereinigten Botulinustoxins mehrere Millionen Menschen getötet werden. Antikörper inaktivieren die Botulinustoxine nur, solange diese noch an die Rezeptoren der Plasmamembran gebunden sind. Bereits in die Nervenzellen aufgenommene Toxine benötigen zur Neutralisation Antikörper, die an Transferrin oder andere Träger konjugiert sind. Bei der Entwicklung von Gegengiften wurden gute Ergebnisse mit Captopril, einem Hemmstoff von Zink-haltigen Enzymen, und synthetischen Peptiden als kompetitive Hemmstoffe (kompetitive Hemmung) der Proteinasen erzielt.
Botulinustoxine oder Fragmente davon werden heute rekombinant durch Expression der entsprechenden Gene hergestellt. Verwendung finden sie zur Produktion von Antikörpern (Impfschutz) und in niedriger Dosierung zur Behandlung von dystonen Koordinationsstörungen der Muskeln (als Spasmolytikum oder Muskelrelaxans), vor allem bei sog. kraniocervikalen Dystonien, unheilbaren, nicht zu kontrollierenden Muskelverkrampfungen. Dabei wird gerade so viel Botulinustoxin in die betroffenen Muskeln injiziert, daß die Funktionstüchtigkeit erhalten bleibt, Krämpfe aber nicht mehr ausgelöst werden können. Die Wirkung hält ca. 3 Monate an. Wichtig bei einer Behandlung mit dem Toxin ist die individuell abgestimmte Dosierung, um eine normale Funktion der (z. B. beim Schielen, Gesichtskrämpfen, Schiefhals) betroffenen Muskulatur zu gewährleisten. Nebenwirkungen wurden bei korrekter Anwendung bisher nicht beobachtet. Auch ein Wirkungsverlust des Toxins aufgrund von Antikörperbildung durch den Organismus des Patienten wurde bisher nicht festgestellt. Ob Botulinustoxin auch zur Behandlung von Spannungskopfschmerz eingesetzt werden kann, wird derzeit untersucht. Das Botulinustoxin A wird seit kurzem bereits erfolgreich für die Behandlung spastischer Muskelkrankheiten genutzt. Durch Injektion des Toxins kann die Dauerkontraktion der Muskeln so weit vermindert werden, daß kontrollierbare Bewegungen wieder möglich sind. Die Wirkung einer solchen Injektion dauert mehrere Monate an und wird vor allem in der Kinderheilkunde mit gutem Erfolg angewandt. In der neurobiologischen Forschung wird Botulinustoxin zur gezielten Lähmung von Muskeln in Versuchstieren und – markiert – zur selektiven Visualisierung von synaptischen Strukturen verwendet. G.S./M.B./P.N.
). Clostridienneurotoxine.
Botulinustoxin
Botulinustoxin-Serotypen von Clostridium botulinum und einige Organismen, in denen sie wirksam sind
A Mensch (hauptsächlich USA), Küken
B Mensch (hauptsächlich Europa),
"Kinder-Botulismus" (Infektionskrankheit!),
Pferde, Rinder
C1 Wasservögel
C2 Rinder, Pferde, Nerze
D Rinder, Geflügel
E Mensch
F Mensch
G (Clostridium argentinense);
Vergiftungsfälle bisher
unbekannt
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