Fettsäuren, Alkansäuren, längere, meist unverzweigte Kohlenwasserstoffketten (Kohlenwasserstoffe) mit einer endständigen Carboxylgruppe (Mono-Carbonsäuren; zur Nomenklatur ä vgl. Infobox ). Die Bezeichnung Fettsäuren ist auf das Vorkommen zahlreicher, insbesondere längerkettiger Vertreter in den Fetten zurückzuführen ( ä vgl. Tab. ). Allgemein sind Fettsäuren Bausteine von Lipiden, Phosphoglyceriden (Phospholipide), Glykolipiden, Cholesterin-Estern und Wachsen. Sie fungieren als „Brennstoffmoleküle“, die in Form der Fette gespeichert werden (Fettspeicherung), und sind Bestandteile aller biologischen Membranen (Membranlipide). Fettsäuren dienen außerdem der Modifikation mancher Proteine (Acylierung von Proteinen), Fettsäurederivate fungieren als Gewebshormone (z.B. Prostaglandine, Thromboxane) und sekundäre Boten (z.B. Diacylglycerol). Freie Fettsäuren kommen in den meisten Zellen und Geweben nur in Spuren vor, sie sind in der Regel kürzerkettig ( ä vgl. Tab. ). Die Kohlenwasserstoffkette ist entweder gesättigt (gesättigte Fettsäuren) oder enthält eine oder mehrere nichtkonjugierte cis-Doppelbindungen(ungesättigte Fettsäuren). Von den gesättigten Fettsäuren kommen Palmitinsäure und Stearinsäure (16 bzw. 18 C-Atome) in nahezu allen tierischen und pflanzlichen Fetten vor, längerkettige Fettsäuren sind in den Hirnlipiden und in Wachsen zu finden. Die am häufigsten vorkommende ungesättigte Fettsäure ist die Ölsäure. In verschiedenen pflanzlichen fetten Ölen und in Fischleberölen (Fischöl) sind auch mehrfach ungesättigte Fettsäuren enthalten, z.B. Linolsäure, Linolensäure (Omega-3-Fettsäuren). Diese gehören zu den essentiellen Fettsäuren (essentielle Nahrungsbestandteile), die von Menschen und Höheren Tieren nicht synthetisiert werden können, sondern mit der Nahrung aufgenommen werden müssen. Sie haben Vitamincharakter (Vitamine) und werden als Vitamin F bezeichnet (Arachidonsäure). Einige seltene Fettsäuren enthalten Dreifachbindungen, Methylverzweigungen oder Hydroxylgruppen. Die Gesamtzahl der C-Atome (Kohlenstoff) der Fettsäuren ist meist ein Vielfaches von 2, was den Aufbau aus den C₂-Einheiten von Acetyl-Coenzym A widerspiegelt. Die Löslichkeit der Fettsäuren hängt entscheidend von der Länge der Alkylkette (Alkylgruppe) ab. Mit steigender Kettenlänge sinkt die Löslichkeit in Wasser (etwa ab C₄) und steigt die Löslichkeit in apolaren Lösungsmitteln. Die höherkettigen Fettsäuren können durch alkalische Hydrolyse von Fetten gewonnen werden.
Die Fettsäuresynthese (Fettsäurebiosynthese) verläuft in tierischen Zellen, Pilzen und Bakterien im Cytoplasma, bei Pflanzen in den Plastiden. Sie wird eingeleitet durch die Carboxylierung von Acetyl-Coenzym A zu Malonyl-Coenzym A, katalysiert durch das Biotin-Enzym (Biotin) Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase. Alle weiteren Schritte vollziehen sich an einem Multienzymkomplex, der alle notwendigen enzymatischen Aktivitäten vereinigt, dem Fettsäure-Synthetase-Komplex ( ä vgl. Abb. ). An diesem werden die von Acetyl-Coenzym A stammenden C₂-Einheiten des Malonyl-Coenzym A in aus mehreren Reaktionsschritten bestehenden Zyklen zu immer längeren geradzahligen Fettsäuren aufgebaut. Der Acylrest einer wachsenden Fettsäure bleibt während des gesamten Prozesses an der SH-Gruppe des Phosphopantetheinrestes des Acyl-Carrier-Proteins (sog. zentrale SH-Gruppe) bzw. nach der sog. Acyl-Übertragung vorübergehend an der SH-Gruppe eines Cysteinrestes der β-Ketoacyl-ACP-Synthase-Untereinheit (sog. periphere SH-Gruppe) des Multienzymkomplexes verankert. In einem den ersten Zyklus einleitenden Schritt wird eine Acetylgruppe von Acetyl-Coenzym A auf die zentrale SH-Gruppe und anschließend von dieser auf die periphere SH-Gruppe übertragen. Darauf wird eine Malonylgruppe, ausgehend von Malonyl-Coenzym A (s.o.), an die zentrale SH-Gruppe gekoppelt (sog. Malonyl-Übertragung). Anschließend erfolgt der erste Kondensationsschritt, bei dem der Acetylrest der peripheren SH-Gruppe auf den Malonylrest der zentralen SH-Gruppe unter Abspaltung von CO₂ (Kohlendioxid) übertragen wird. Das Produkt dieser Reaktion ist ein am Acyl-Carrier-Protein hängender Acetoacetylrest (Acetoacetyl-ACP), der im folgenden durch eine erste Reduktion mit NADPH + H⁺ (3-Hydroxybutyryl-ACP), Wasserabspaltung (Crotonyl-ACP) und eine zweite Reduktion mit NADPH + H⁺ zu einem Butyrylrest (C₄-Einheit; Butyryl) umgewandelt wird (Butyryl-ACP) ( ä vgl. Abb. ). Erst jetzt wird dieser vom Acyl-Carrier-Protein auf die periphere SH-Gruppe übertragen, worauf die wieder freie SH-Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins erneut eine Malonylgruppe binden kann. Der nächste Zyklus, jetzt mit Butyryl statt mit Acetyl an der peripheren SH-Gruppe beginnend, endet mit einem Caprylrest (C₆-Einheit). Die darauffolgenden Zyklen führen so zu C₈-, C₁₀-, C₁₂- usw. Einheiten. (Die bei jedem Zyklus eingeschleusten Malonylreste stellen zwar C₃-Einheiten dar, werden jedoch bei jedem Kondensationsschritt durch CO₂-Abspaltung auf C₂-Einheiten reduziert.) Nach Erreichen der Kettenlängen von C₁₆ (Palmitinsäure) und C₁₈ (Stearinsäure) werden die Acylreste entweder hydrolytisch als freie Säuren vom Acyl-Carrier-Protein abgespalten, um nach erneuter Aktivierung zu Acyl-Coenzym A in die Lipidsynthesewege eingeschleust zu werden (Fette), oder durch Transacylierung als Fettsäureacyl-Coenzym A freigesetzt. Für längerkettige Fettsäuren (mit Kettenlängen über C₁₆ bzw. C₁₈) sind spezielle Elongationsreaktionen notwendig, die sich bei Tieren in den Mitochondrien und im endoplasmatischen Reticulum abspielen. In den Mitochondrien wird die Elongation durch Addition von Acetyl-Coenzym-A-Einheiten durchgeführt (gleicht fast einer Umkehrung der Beta-Oxidation, wobei die ungesättigte Bindung an C₂ durch NADPH und nicht durch FADH₂ reduziert wird). Im endoplasmatischen Reticulum stammen die C₂-Einheiten für die Elongation vom Malonyl-Coenzym A ab, und alle Zwischenstufen liegen in Form ihrer Coenzym-A-Ester vor (keine ACP-Ester). Die Bildung ungesättigter Fettsäuren geschieht durch Desaturierungsreaktionen (Desaturierung) im endoplasmatischen Reticulum. Bei freien langkettigen Fettsäuren wird die Reaktion durch eine mischfunktionelle Oxygenase (Hydroxylasen) unter Einbeziehung von Cytochrom-b₅ und NADH bzw. NADPH (Cytochrom-b₅-Reductase) bis zur Δ⁹-Position katalysiert. Über die Δ⁹-Position hinaus wirkende Desaturasen benötigen als Substrate Acylreste (vorzugsweise Oleat), die in Form von Phosphatidyl-Cholinen gebunden sind. Die Reaktionsprodukte werden hydrolytisch freigesetzt. Bei Säugern fehlen letztere Enzymsysteme, weshalb für diese u.a. Linolsäure (18:2 Δ⁹, Δ¹²), Linolensäure (18:3 Δ⁹, Δ¹², Δ¹⁵) und Arachidonsäure (18:4 Δ⁵, Δ⁸, Δ¹¹, Δ¹⁴) zu den essentiellen Fettsäuren gehören. Die in geringer Menge vorkommenden ungeradzahligen Fettsäuren können sich ebenfalls am Fettsäure-Synthetase-Komplex bilden, wobei jedoch zur Startreaktion Propionyl-CoA (C₃-Einheit) anstelle von Acetyl-Coenzym A auf die zentrale bzw. darauf auf die periphere SH-Gruppe übertragen wird, die Folgereaktionen jedoch völlig analog ablaufen. Für die Synthese verzweigter Fettsäuren ist die Einführung verzweigter Startermoleküle (z.B. Isobutyryl-CoA, Isovaleryl-CoA) oder entsprechender Substrate bei der Elongation (z.B. Methylmalonyl-CoA) notwendig. Verzweigungsmethylgruppen können auch nachträglich durch Methylgruppenübertragung (Methylgruppe) von S-Adenosylmethionin auf ein ungesättigtes Fettsäurederivat eingeführt werden. Cyclopropanfettsäuren werden durch eine Methylgruppenübetragung von S-Adenosylmethionin auf ein cis-einfach-ungesättigtes Fettsäurederivat gebildet. Hydroxyfettsäuren bilden sich durch Hydroxylierungen der freien langkettigen Fettsäuren, durch Oxygenierung, katalysiert durch Cytochrom-P450-Systeme (insbesondere ω-Oxidation bei Eukaryoten), oder Hydratisierung von Doppelbindungen ungesättigter Fettsäuren. – Die Regulation der Fettsäuresynthese erfolgt über Bildung von Malonyl-Coenzym A. Diese irreversible, von der Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase katalysierte Reaktion ist der entscheidende Schritt (committed step; Schrittmacherenzyme) der Fettsäuresynthese. Da diese ATP-abhängig (Adenosintriphosphat) ist, können Fettsäuren nur bei ATP-Verfügbarkeit (gute Energiehaushaltslage der Zelle) aufgebaut werden. Darüber hinaus ist die Aktivität des Enzyms Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase regulierbar. Die aktive Form liegt dephosphoryliert vor, bei niedriger Energieladung wird sie mittels einer durch AMP (Adenosinmonophosphat; nicht cAMP!) stimulierten Proteinkinase inaktiviert, eine Phosphatase vermittelt die erneute Aktivierung. Katabole Hormone wie Adrenalin und Glucagon hemmen die Aktivierung der Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase, indem sie die Phosphorylierung der Phosphatase durch Proteinkinase A (cAMP-abhängige Proteinkinase) bewirken; Insulin vermittelt die entgegengesetzte Wirkung (Fettsäurestoffwechsel). Citrat, das sich als Nebenprodukt beim Nachschub von Acetyl-Coenzym A aus den Mitochondrien bildet (s.u.), wirkt als allosterischer Aktivator (Allosterie) bzw. hebt die Hemmung durch Phosphorylierung teilweise auf, wohingegen Acyl-Coenzym-A-Spezies mit längerkettigen Acylresten die Wirkung von Citrat aufheben und damit die Neusynthese von Fettsäuren drosseln. Der notwendige Membrantransport von Acetylresten, die vorwiegend innerhalb der Mitochondrien als Endprodukt der Glykolyse in Form von Acetyl-Coenzym A anfallen, das nicht als solches die Mitochondrienmembran passieren kann, wird durch Umwandlung in Citrat besorgt. Citrat kann durch die innere Mitochondrienmembran transportiert werden. Im Cytoplasma wird es in Oxalacetat und Acetyl-CoA gespalten (ATP-Citrat-Lyase) und Oxalacetat über Malat (Malat-Dehydrogenase) in Pyruvat (Malat-Enzym) umgesetzt, das frei in die Mitochondrien zurückdiffundieren kann ( ä vgl. Abb. ). Bei der Umsetzung von Oxalacetat in Pyruvat wird aus NADH NADPH gebildet, so daß für jedes Acetyl-CoA, das aus den Mitochondrien in das Cytoplasma gelangt, ein NADPH geliefert wird. Die weiteren für die Fettsäuresynthese benötigten NADPH-Moleküle (bei der Umwandlung von 8 Molekülen Acetyl-CoA in Palmitat werden insgesamt 14 NADPH benötigt) liefert der Pentosephosphatzyklus.
Der Fettsäureabbau (Fettveratmung) verläuft bei Niederen Eukaryoten und Pflanzen ausschließlich in den Peroxisomen bzw. Glyoxisomen, bei Tieren vor allem in den Mitochondrien. Gesättigte Fettsäuren werden nach dem Prinzip der β-Oxidation abgebaut. Die Fettsäureaktivierung (Aktivierung) geschieht im Cytoplasma bzw. an der äußeren Mitochondrienmembran durch ATP-abhängige (Zwischenprodukt Acyladenylat) Überführung der freien Fettsäuren und von Coenzym A zu Acyl-Coenzym A unter der katalytischen Wirkung von Fettsäure-Thiokinasen (Acyl-Coenzym-A-Synthetasen). Daraufhin werden die Fettsäuren mit Hilfe einer Carnitin-Acyl-Transferase (Acyl-Transferasen, Carnitin-Transferase) auf Carnitin übertragen und in Form von Acylcarnitin durch die innere Mitochondrienmembran transportiert (Acylcarnitin/Carnitin-Transportsystem, Fettsäure-shuttle). Die daran anschließenden Reaktionen verlaufen wieder zyklisch (4 Reaktionen pro Zyklus: Oxidation mit FAD zu trans-Enoyl-CoA, Hydratation zu β-Hydroxyacyl-CoA, Oxidation mit NAD⁺ zu β-Ketoacyl-CoA, Thiolyse durch Coenzym A zu Acyl-CoA; ä vgl. Abb. ), wobei nach jedem Zyklus 1 Molekül Acetyl-Coenzym A (beim letzten Zyklus jedoch 2 Moleküle) und 4 Reduktionsäquivalente (in Form von FADH₂ und NADH + H⁺), die über die Atmungskette mit Sauerstoff reagieren, frei werden. Acetyl-Coenzym A wird entweder nach der Einschleusung in den Citratzyklus in Kohlendioxid und Reduktionsäquivalente (Redoxreaktionen) umgewandelt oder in anabolische Stoffwechselwege (Anabolismus) eingeschleust. In der Atmungskette liefern FADH₂ 1,5 ATP, NADH + H⁺ 2,5 ATP, im Citratzyklus entstehen pro Acetyl-CoA 10 ATP; bei der β-Oxidation von Palmitinsäure mit 16 C-Atomen werden 7 FADH₂, 7 NADH und 8 Acetyl-CoA gebildet, was insgesamt 108 ATP liefert. Im Hungerzustand (Hunger) oder bei Diabetes mellitus kann Acetyl-CoA nicht in den Citratzyklus eingeschleust werden, da nicht genug Oxalacetat zur Kondensation zur Verfügung steht. In dieser Situation werden vermehrt die KetonkörperAcetoacetat, Aceton und β-Hydroxybuttersäure gebildet. Für den Abbau ungesättigter Fettsäuren sind zwei weitere Enzyme notwendig. Bei Fettsäuren mit Doppelbindungen an ungeradzahligen C-Atomen entstehen bei der β-Oxidation cis-Δ³-Enoylzwischenprodukte, die durch die Enoyl-Coenzym-A-Isomerase in die trans-Δ²-Konfiguration umgelagert werden müssen. Diese Form fungiert als Substrat für die Enoyl-Coenzym-A-Hydratase und kann daher wieder in die normale β-Oxidation eingeschleust werden. Bei Fettsäuren mit Doppelbindungen an geradzahligen C-Atomen entstehen 2,4-Dienoyl-Zwischenprodukte, die zunächst durch die NADPH-abhängige 2,4-Dienoyl-CoA-Reductase in die cis-Δ³-Konfiguration und diese wiederum durch die Enoyl-Coenzym-A-Isomerase in die trans-Δ²-Enoylform umgewandelt werden ( ä vgl. Abb. ). Der Abbau ungeradzahliger Fettsäuren führt beim letzten Schritt der β-Oxidation neben Acetyl-Coenzym A zu Propionyl-Coenzym A (Propionyl-CoA), das auch beim Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin und Isoleucin entsteht. Propionyl-Coenzym A wird meist durch Propionyl-Coenzym A-Carboxylase zu Methylmalonyl-CoA carboxyliert und weiter zu Succinyl-Coenzym A (Succinyl-CoA) isomerisiert, das als Zwischenprodukt des Citratzyklus von Bedeutung ist. Der Abbau verzweigtkettiger Fettsäuren folgt verschiedenen Stoffwechselwegen, von denen einige aus dem Metabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren stammen. Die α-Oxidation von Fettsäuren kommt in keimenden Pflanzen vor, Substrate sind C₁₃–C₁₈-Fettsäuren. Eine Fettsäure-Peroxidase katalysiert die Decarboxylierung und gleichzeitige Bildung eines Aldehyds, wobei H₂O₂ (Wasserstoffperoxid) als Wasserstoffakzeptor dient. Der Aldehyd kann entweder zu einer Carbonsäure oxidiert oder einem Fettalkohol reduziert werden. Bei der ω-Oxidation von Fettsäuren, die durch Enzyme mikrobieller Zellen und der mikrosomalen Fraktion tierischer Zellen katalysiert wird, entstehen Dicarbonsäuren. Das C-Atom der endständigen Methylgruppe, meist von C₈–C₁₂-Fettsäuren, wird unter Einbeziehung von Sauerstoff und NADPH hydroxyliert, die gebildete ω-Hydroxyfettsäure wird anschließend NAD⁺-abhängig zu einer Carboxylgruppe oxidiert. Berthelot (M.P.E.), Bloch (K.E.), Chevreul (M.E.), Dumas (J.B.A.), Ernährungsphysiologie (Tab.), Fettstoffwechsel, Knoop (F.), Lipoproteinmetabolismus, Lynen (F.F.K.), Membran, Nahrungsmittel, Seifen, Stoffwechsel (Farbtafel), Verdauung; Dissimilation II , Lipide.

H.K./M.B.

Fettsäuren

Schematische Darstellung der einzelnen Untereinheiten des Fettsäure-Synth(et)ase-Komplexes und der dadurch katalysierten Reaktionsschritte bei der Fettsäuresynthese

Der Multienzymkomplex setzt sich aus den katalytischen Untereinheiten ACP-Acyl-Transferase (1), β-Ketoacyl-ACP-Synthase (2), ACP-Malonyl-Transferase (3), β-Ketoacyl-ACP-Reductase (4), Enoyl-ACP-Hydratase (5), Enoyl-ACP-Reductase (6) und dem Acyl-Carrier-Protein (ACP) (mittlerer dunkler Kreis des Schemas) zusammen. Letzteres besitzt als prosthetische Gruppe eine 4'-Phosphopantetheinsäure, über deren SH-Gruppe (sog. zentrale SH-Gruppe) der wachsende Acylrest gebunden ist. Lediglich zu Beginn jedes Zyklus wird der Acylrest von dieser SH-Gruppe auf die SH-Gruppe eines Cysteinrestes der β-Ketoacyl-ACP-Synthase (sog. periphere SH-Gruppe) (enthalten in der linken unteren Einheit) übertragen, so daß die zentrale SH-Gruppe vorübergehend frei wird. Man beachte, daß in dem Schema des Multienzymkomplexes die Aneinanderreihung der Untereinheiten nicht der Struktur des nativen Komplexes entspricht. Außerdem sind aus Raumgründen alle 6 Zustände bzw. Umsetzungen nebeneinander gezeigt, diese werden jedoch in Wirklichkeit in zeitlicher Reihenfolge durchlaufen. Zu jedem Zeitpunkt ist daher maximal 1 Acylrest an das Acyl-Carrier-Protein gekoppelt, der, beginnend mit dem Malonylrest (Position Mitte-links), im Uhrzeigersinn von einer katalytischen Untereinheit zur nächsten Untereinheit weiterrückt und dabei die entsprechenden Umsetzungen erfährt. Man beachte ferner, daß die Kettenlänge des Acylrests während der Acyl-Übertragung auf die periphere SH-Gruppe konstant bleibt, also der Rest –CH₂–CH₂–CH₂–R an der rechten unteren Untereinheit identisch mit dem Rest R–CH₂– der linken unteren Einheit ist, da bei dieser die im vorhergehenden Zyklus hinzugekommene C₂-Gruppe einbezogen ist. Die Bildung von Malonyl-Coenzym A (unterer Teil des Schemas) erfolgt außerhalb des Multienzymkomplexes. Die Einschleusung der Malonylgruppen sowie der Acetylgruppe für den Start des ersten Zyklus erfolgt bereits unter der katalytischen Wirkung des Multienzymkomplexes. Zur Synthese von Palmitinsäure (C₁₆) werden 7 Zyklen durchlaufen, wobei 1 Molekül Acetyl-Coenzym A, 7 Moleküle Malonyl-Coenzym A und zusammen 28 Reduktionsäquivalente in Form von 14 NADPH-Molekülen umgesetzt werden.

Fettsäuren

Fettsäuresynthese:
Die erste Reaktionsrunde im Aufbau der Fettsäuremoleküle. Während der vier einzelnen Schritte bleiben die Acylreste am zentralen Acyl-Carrier-Protein (ACP) verankert.
Enzyme: 1 β-Ketoacyl-ACP-Synthase, 2 β-Ketoacyl-ACP-Reductase, 3 Enoyl-ACP-Hydratase, 4 Enoyl-ACP-Reductase

Fettsäuren

Fettsäuresynthese

Nachschub von Acetyl-Coenzym A für die Fettsäuresynthese.
Durch Überführung in Citrat als Transportform können C₂-Einheiten von Acetyl-Coenzym A aus dem mitochondrialen Raum in das Cytoplasma, den Ort der Fettsäuresynthese, transportiert werden, wo sie wieder zu Acetyl-Coenzym A und Oxalacetat umgeformt werden. Oxalacetat wird anschließend über Malat zu Pyruvat umgesetzt, das wieder in den mitochondrialen Raum zurückfließt und mit der Umwandlung zu Oxalacetat den Zyklus schließt.

Fettsäuren

Fettsäureabbau :
Die zyklische Reaktionsfolge des Fettsäureabbaus, die wegen der Bildung von β-Hydroxy- bzw.β-Keto-Zwischenprodukten auch als β-Oxidation bezeichnet wird.
Enzyme:
1 Acyl-CoA-Dehydrogenase, 2 Enoyl-CoA-Hydratase, 3 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, 4 Acetyl-CoA-Acetyl-Transferase (Acyl-CoA-Transacetylase, Thiolase)

Fettsäuren

Fettsäureabbau:
Zwei zusätzliche Enzyme (2, 3) sind für den Abbau ungesättigter Fettsäuren notwendig.
Enzyme: 1 Acyl-CoA-Dehydrogenase, 2 2,4-Dienoyl-CoA-Reductase, 3 Enoyl-Coenzym-A-Isomerase