ESSAY

Michael Bonk · Hans G. Gassen

Gentechnologie

Farbtafel Die Gentechnologie oder Gentechnik, gelegentlich auch molekulare Biotechnologie genannt, ist ein Teilgebiet der molekularen Genetik, dessen Inhalte sowohl die theoretischen Grundlagen als auch die praktischen Methoden ( vgl. Infobox ) zur Isolierung, Analyse, gezielten Veränderung und Neukombination (Genmanipulation) von Genen (Gen) und genetischen Signalstrukturen, deren Einführung in einen anderen Organismus (der selben oder einer anderen Art) sowie deren Vermehrung und Expression im Wirtsorganismus bilden.
Die Entwicklung der Gentechnologie ( vgl. Tab. ) begann Anfang der 1970er Jahre mit der Charakterisierung und Anwendung von Restriktionsenzymen durch W. Arber, D. Nathans und H.O. Smith. 1972 gelang es P. Berg, Restriktionsfragmente von DNA verschiedener Organismen kovalent zu verknüpfen (ligieren; Ligation), und schon ein Jahr später konnte von S.N. Cohen und H.W. Boyer gezeigt werden, daß sich die Ligationsprodukte über alle Artenschranken hinweg in fremde Genome einsetzen lassen, sich mit dem Genom replizieren und wie die genetische Information des Wirtes in RNA (Ribonucleinsäuren) und Proteine übersetzt werden. Anfangs waren es noch ausschließlich Bakterien, die mit fremdem Erbgut ausgestattet und zur Bildung der entsprechenden Proteine gebracht wurden. Mit Ausweitung der Fragestellungen in der Grundlagenforschung und der gestellten Anforderungen in der anwendungsorientierten Forschung wurden schließlich auch Methoden zur gentechnischen Manipulation eukaryotischer Mikroorganismen (Eukaryoten), Zellkulturen sowie von Tieren und Pflanzen entwickelt. Enorme Schübe für die Gentechnologie leisteten vor allem die Entwicklung von Methoden zur Sequenzierung von DNA durch A. Maxam und W. Gilbert (Maxam-Gilbert-Methode) sowie durch F. Sanger (Didesoxymethode, Sanger-Verfahren) Ende der 1970er Jahre, die von K.B. Mullis 1983 eingeführte Polymerase-Kettenreaktion, mit der geringste Mengen definierter DNA-Fragmente in vitro amplifiziert werden können, sowie der Start des Human Genome Project 1989 (Genomprojekt), das zu einer verstärkten Automatisierung und effizienteren Datenverarbeitung in der Sequenzanalyse (Bioinformatik) führte.


Gentechnologie in der Grundlagenforschung

Die Gentechnologie ist ein unverzichtbares Fachgebiet in der genetischen Grundlagenforschung (Genetik). Mit Hilfe gentechnischer Methoden wurden u.a. die Struktur und Funktion zahlreicher Gene (insbesondere der eukaryotischen Mosaikgene), von Signalstrukturen der Replikation (z.B. Replikationsstartstellen) und der Genexpression (z.B. Operator, Promotor, Terminator und Attenuator) analysiert, die Vielfalt der Antikörper auf das Rearrangement von Genfragmenten (Immunglobulin-Gen-Rearrangement) zurückgeführt, die Existenz homöotischer Gene bewiesen, die Funktionsweise von Membranrezeptoren (Membran, Rezeptoren) aufgeklärt und der Einfluß von bestimmten Wachstumsfaktoren und zellulären Onkogenen auf die Entstehung von Krebs gezeigt. Als fachübergreifende Disziplin werden die Fortschritte in der Gentechnologie und damit in der genetischen Grundlagenforschung stark von der Entwicklung innerhalb eines breiten Spektrums weiterer Fachgebiete wie der Biochemie, der Immunologie und der Zellbiologie (Cytologie) geprägt.


Anwendungsbereiche der Gentechnologie

Anwendungen der Gentechnologie außerhalb der Grundlagenforschung liegen vor allem in den Bereichen Pharmakologie und Medizin, Landwirtschaft und Nahrungsmittelproduktion (Nahrungsmittel, Lebensmittel) sowie in der allgemeinen Industrieproduktion. Schwerpunkte sind die Human-Diagnostik (genetische Diagnose) und -Therapie (Gentherapie), die Produktion von Pharmaka (Arzneimittel, Gen-Medikament), Enzymen und anderen Produkten (Biotechnologie) sowie die Tierzüchtung (transgene Tiere) und Pflanzenzüchtung (transgene Pflanzen). Inzwischen werden gentechnische Methoden auch in der Verbrechensbekämpfung (Gen-Datei; forensische Gentechnik, Abb.) und zur Klärung von Verwandtschaftsverhältnissen (Abstammungsnachweis; DNA-fingerprinting, Abb.) angewandt, außerdem verspricht man sich Fortschritte in der Bekämpfung von Infektionskrankheiten wie Malaria und Gelbfieber mittels gentechnischer Eingriffe in das Erbgut der entsprechenden Stechmücken (Anopheles und Aedes agypti). Viele Anwendungen, vor allem in den Bereichen genetische Diagnose sowie Tier- und Pflanzenzucht, sind Gegenstand kontroverser Diskussionen (s.u.).
Diagnostik: Gentechnische Methoden werden zur Identifizierung von Defektallelen bei Erbkrankheiten (Tab.) und in der pränatalen Diagnostik eingesetzt. Außerdem finden sie Anwendung in der Analytik bakterieller und viraler Infektionen (Virusinfektion), in der Lebensmittel- und Umweltanalytik sowie in der Gerichtsmedizin. Sie erlauben die Diagnostik mit solch geringen Mengen an DNA oder RNA, daß sie jeder anderen Testmethode in bezug auf die Nachweisgrenze überlegen sind.
Gentherapie: Der gezielten Therapie menschlicher Erbkrankheiten durch Anwendung gentechnologischer Methoden an befruchteten Eizellen, Embryonen (Embryonenforschung, Embryonenschutzgesetz, Keimbahntherapie) bzw. an menschlichen Patienten (somatische Gentherapie) stehen schwerwiegende Probleme entgegen. Zur Einschleusung von DNA in die Keimbahn Höherer Organismen sind zuverlässige Methoden entwickelt worden. Geschieht dies an der befruchteten Eizelle oder an Zellen des sehr frühen Embryonalstadiums (Embryonalentwicklung, Abb.), kommt die mit der DNA eingeschleuste genetische Information in den direkt daraus hervorgehenden Organismen zur Ausprägung. Allerdings wiegen hier die ethischen Bedenken schwer, die Anwendung ist Gegenstand heftiger Auseinandersetzungen und wird in vielen Ländern unterschiedlich gehandhabt. Die anfänglichen Erfolgsmeldungen der somatischen Gentherapie wurden inzwischen relativiert, denn die selektive Einschleusung von Fremd-DNA in die differenzierten Zellen adulter Höherer Organismen erweist sich als problematisch und schwer zu kontrollieren.
Biotechnologie: Die Produktion von Wirkstoffen zur gezielten Therapie von Erbkrankheiten und Stoffwechselstörungen (Stoffwechselkrankheiten) war einer der ersten Entwicklungsschwerpunkte der Gentechnologie. Die Herstellung rekombinanter Genprodukte im industriellen Maßstab begann 1980 mit Human-Insulin. Zur Behandlung von Diabetes wurde früher Insulin aus dem Pankreas von Schweinen und Rindern gewonnen. Zwar ist deren Insulin dem des Menschen sehr ähnlich, die geringen Unterschiede (1 bzw. 3 Aminosäuren) reichen jedoch aus, daß der menschliche Organismus dagegen Antikörper mit entsprechenden Folgen produziert. W. Gilbert gelang zuerst 1978 der Einbau des aus Ratten isolierten Insulin-Gens in das β-Lactamase-Gen des Bakteriums Escherichia coli, 1980 begann dann die Produktion von Human-Insulin in größerem Maßstab, und seit 1982 steht ausreichend gentechnisch hergestelltes Human-Insulin zur Diabetestherapie zur Verfügung. – Mittels gentechnischer Methoden lassen sich folgende Ziele erreichen: a) Vereinfachung der Gewinnung von Wirkstoffen, b) Produkion ausreichender Mengen ansonsten schwer zugänglicher Wirkstoffe (neben Insulin z.B. Erythropoetin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Somatotropin), c) Verbesserung der Verträglichkeit (z.B. keine allergischen Reaktionen [Allergie] auf Fremdmaterial), d) Minimierung der Gefahr einer Übertragung von Infektionskrankheiten, wie sie u.a. bei Isolation von Wirkstoffen aus menschlichem Biopsie- (Biopsie) oder Autopsiematerial (Autopsie) oder Blut auftreten können, e) Verbesserung der Wirkung bekannter Pharmaka, u.a. die Konstruktion von Impfstoffen (aktive Immunisierung) mit einer nichtinfektiösen, aber als Antigen wirksamen Protein-Teilstruktur von pathogenen Viren (z.B. Hüllproteine) oder Bakterien (z.B. Membranproteine), mittels derer das Problem von Rückmutationen des pathogenen Wildtyps umgangen werden kann, f) Entwicklung neuer Wirkstoffe für bisher nicht heilbare Krankheiten (z.B. Lymphokine; Interferone, vgl. Abb. ). Eine Reihe gentechnisch hergestellter Wirkstoffe befindet sich inzwischen auf dem Markt und ergänzt die Palette von Wirkstoffen aus anderen Konstruktions- und Herstellungsverfahren (z.B. Chemosynthese, kombinatorische Chemie, molecular modeling). Andere biotechnologische Anwendungsgebiete sind die Produktion von Enzymen, Aminosäuren und Zusatzstoffen sowie die Konversion von Rohstoffen in der Nahrungsmittel-, Futtermittel- (Futter, Futtermittelzusatzstoffe), Waschmittel-, Brauerei- (Bier) und chemischen Industrie.
Transgene Tiere und Pflanzen: Die Erweiterung tradierter Zuchtmethoden in der Tier- und Pflanzenzucht durch gentechnische Verfahren zur Ertragssteigerung, Qualitätsverbesserung und Verlustreduktion durch Schadorganismen gehört zu den umstrittensten Bereichen der Gentechnologie. In der Tierzucht sind vor allem transgene Säuger als Produzenten von Humanpharmaka (gene-farming), zur Gewinnung transplantierbarer Gewebe (Xenotransplantation) und als „Modellsysteme“ für bestimmte Krankheiten zur Erprobung neuer Arzneimittel von Interesse. Vorrangige Forschungsziele in der Pflanzenzucht (sog. grüne Gentechnik) sind herbizid-, insekten- und virusresistente Nutzpflanzen (gentechnische Schädlingsbekämpfung) für die Landwirtschaft, eine verlängerte Lagerfähigkeit von Obst und Gemüse (z.B. „Antimatsch-Tomate“ Flavr Savr; food design), eine optimierte Stoffbilanz (z.B. Aminosäurebilanz in Getreide) und inzwischen auch die Produktion verschiedener Fremdproteine. Die steigende Anzahl von durchgeführten und beantragten Freisetzungsexperimenten von gentechnisch veränderten Pflanzen (gentechnische Freilandexperimente, gentechnisch veränderter Organismus) weist darauf hin, daß auf diesem Gebiet vor allem von den Saatgutfirmen und den Pestizidherstellern intensiv gearbeitet wird.
Umweltschutz: Erwartungen an gentechnisch veränderte Mikroorganismen, die Schadstoffe abbauen (Abbau) und Abfallstoffe (Abfall) beseitigen, müssen zurückhaltend beurteilt werden. Unter den Bedingungen des Freilands sind viele dieser Mikroorganismen gegenüber den natürlichen Populationen nicht durchsetzungsfähig. Die im Labor nachgewiesene Entsorgungsleistung läßt sich in der Umwelt nicht mit der gleichen Effizienz reproduzieren. Außerdem stellt die Freisetzung gentechnisch veränderter Mikroorganismen mit eventuell kurzer Generationszeit und entsprechender Persistenz ein zumeist noch nicht hinreichend abgesichertes Risiko dar. Viele gentechnische Verfahren leisten aber per se einen Beitrag zum Umweltschutz, da sie gegenüber den „klassischen“ Verfahren mit geringeren Volumina auskommen und Rohstoffe und Energie einsparen.


Gentechnologie in der Diskussion

Bereits mit Hilfe konventioneller Züchtungsmethoden können neue Erbmerkmale etwa 10³bis 10⁴ mal schneller hervorgebracht werden als durch natürliche, evolutionäre Prozesse. Die gezielte Manipulation des Erbguts auch über Artgrenzen hinweg mit Hilfe der Gentechnologie erweitert nochmals das Veränderungspotential um Größenordnungen. Schon zu Beginn der Entwicklung der Gentechnologie Anfang der 1970er Jahre sah man in dem enormen Zuwachs an Manipulierbarkeit des Erbguts die Gefahr, daß die Natur leichtfertig und eventuell unwiderruflich in ihrem Gleichgewicht und in ihrem evolutiven Lauf gestört wird. Auch die Gefahr einer – eventuell unbeabsichtigten – Erzeugung neuer Organismen mit unvorhersehbaren, schädlichen Eigenschaften, z.B. von pathogenen Mikroorganismen mit mehrfacher Hemmstoffresistenz, wurde schon damals vielfach diskutiert. Als Antwort darauf wurden 1975 auf einer Konferenz in Asilomar (Asilomar-Konferenz) internationale Richtlinien zum Schutz vor Gefahren durch in vitro neu kombinierte Nucleinsäuren ausgearbeitet (vgl. auch NIH-Richtlinien), die von den Regierungen der meisten Länder übernommen wurden und die Grundlage für die in der Bundesrepublik Deutschland 1990 beschlossenen und 1993 novellierten gesetzlichen Regelungen zur Gentechnologie (Gengesetz) bildeten.
Inzwischen konnten für die heute gentechnologisch vorwiegend eingesetzten mikrobiellen Wirtsspezies die von rekombinanter DNA ausgehenden Gefahren experimentell weitgehend widerlegt bzw. auf die Klonierung von Genen toxischer Produkte reduziert werden. Gentechnisch produzierte Pharmaka müssen zudem für die Zulassung zur Therapie genau die gleichen Prüfungsverfahren durchlaufen, wie chemisch synthetisierte, auf klassischem Weg biotechnologisch produzierte oder aus tierischem oder menschlichem Gewebe isolierte Pharmaka. Für Nahrungsmittel, bei denen im Verlauf des Herstellungsprozesses gentechnologische Methoden angewandt wurden, gelten ebenso die Bestimmungen des Lebensmittelrechts wie für alle anderen Nahrungsmittel, außerdem sind sie einem EU-einheitlichen Anmelde- bzw. Genehmigungsverfahren unterworfen (Novel food). Wesentlich dabei ist die Verpflichtung zur Kennzeichnung von Lebensmitteln mit nachweisbarem Gehalt an gentechnisch veränderter DNA, die dem Konsumenten die Entscheidung für oder gegen ein solches Produkt ermöglichen soll. In diesem Zusammenhang ist auch das Thema Allergien immer wieder Gegenstand der Diskussion. Es wurde bereits erwähnt, daß gentechnische Methoden bei der Gewinnung von Insulin und anderen Wirkstoffen die Gefahr der Entwicklung von Allergien auf ein Minimum reduzieren, außerdem können potentielle Allergene aus Nahrungsmitteln, z.B. das sog. 16K-Protein aus Reis, entfernt werden. Auf der anderen Seite ist die Möglichkeit, Allergien durch gentechnisch eingebrachte Proteine selbst oder durch Wechselwirkungen mit zelleigenen Proteinen zu entwickeln, sicher nicht auszuschließen, nach allen bislang gemachten Erfahrungen jedoch nicht größer als bei anderen Nahrungsmitteln.
Die Herstellung und Nutzung transgener Tiere im Pharmabereich und transgener Pflanzen in der Landwirtschaft muß sehr kritisch gewertet werden. Hier sollte die Erhaltung einer natürlichen Umwelt und der biologischen Vielfalt (Biodiversität) und die Sorgfaltspflicht gegenüber Pflanzen und Tieren (Einschränkung der Zahl der Tierversuche) im Auge behalten und einer möglichen Monopolisierung der Landwirtschaft entgegengewirkt werden. Problematisch sind auch patentrechtliche Fragen. Für gezüchtete Arten von Nutzpflanzen können in den USA schon seit 1930 Patentrechte geltend gemacht werden, doch erst die Gentechnologie hat die Diskussion über die weltweit sehr unterschiedlich praktizierte Patentierung von Lebewesen wieder aufgeworfen. Seit Beginn des Human Genome Project (Genomprojekt) kommt außerdem der Patentierung von Genen immer mehr Aufmerksamkeit zu, wobei Streitpunkte nicht nur ethische Bedenken sind, sondern die immer hemmungslosere Antragsstellung vieler Firmen, mit der versucht wird, häufig zweifelhafte Besitzrechte abzustecken, und die damit verbundene Frage, ob diese Entwicklung weitere Forschung tatsächlich fördert oder gar blockiert.
Freisetzungen von gentechnisch veränderten Kulturpflanzen oder domestizierten Tieren (Haustierwerdung) müssen unter strikter Einhaltung der gesetzlichen Auflagen erfolgen, um größere ungewollte Verbreitungen auszuschließen. Latente Risiken hinsichtlich einer unkontrollierten Ausbreitung und eines möglichen horizontalen Gentransfers stellen sicherlich Mikroorganismen und vor allem Viren mit kurzen Generationszeiten und unbekannten Lebensgewohnheiten dar, weshalb auf diesem Gebiet die Intensivierung der sog. Begleit- und Sicherheitsforschung Vorrang vor einer überhasteten Anwendung hat.
Noch vollkommen unabsehbar sind die Konsequenzen, die sich aus der Anwendung der genetischen Diagnostik, vor allem im Hinblick auf die Nutzung der „Rohdaten“ aus dem Human Genome Project, ergeben. Hierzu ist eine breit geführte Auseinandersetzung über den Einfluß dieser Technik auf die Bereiche Sozialmedizin, Arbeitsmedizin, Versicherungsschutz und Datenschutz notwendig, aber auch über psychologische Auswirkungen, die sich für einzelne Betroffene mit entsprechender Diagnose ergeben (Genomanalyse, Gentest). Bei der Anwendung der genetischen Diagnose sowie der Gentherapie müssen strenge Maßstäbe angelegt werden, um eugenisch (Eugenik) motivierten Zielsetzungen keinen Raum zu geben. Eine genetische Beratung sollte sich darauf beschränken, freiwillig Ratsuchenden individuelle Hilfe zu geben.
Die gesetzlich verankerten Richtlinien und die eventuelle Beseitigung oder Vermeidung von möglichen Sicherheitsrisiken reichen bislang nicht aus, die allgemeine Kritik an der realisierbaren Aufhebung der genetischen Barrieren zwischen den verschiedensten, nicht unmittelbar verwandten Spezies zu entkräften. Die Diskussion, ob und inwieweit der Mensch diese Methoden weiterentwickeln und vor allem zur praktischen Anwendung an Höheren Organismen für medizinische Zwecke und zur Nahrungsmittelproduktion bringen soll, ist daher weltweit im Fluß. Wie generell bei Anwendungsmöglichkeiten wissenschaftlicher Erkenntnisse, die ethische und gesellschaftliche Probleme aufwerfen, werden auch die durch die Gentechnologie tangierten Fragen sicher nicht von den Wissenschaftlern allein, sondern im Dialog mit Juristen, Politikern, Theologen und Philosophen gelöst werden müssen, um einen verantwortbaren Mittelweg zwischen den meist extremen Positionen – uneingeschränkte Empfehlung auf der einen und völlige Ablehnung auf der anderen Seite – zu finden (Bioethik, Speziesismus). Biochemie (Geschichte der), Biologie, Biophysik, Entwicklungsbiologie (Geschichte der), Genetik, synthetische Biologie; Gentechnologie .

Lit.: Brandt, P.: Zukunft der Gentechnik. Basel 1997. Brown, T.A.: Gentechnologie für Einsteiger. Heidelberg ²1996. Drlica, K.: DNA und Genklonierung. Stuttgart 1995. Gassen, H.G., Minol, K. (Hrsg.): Gentechnik. Stuttgart ⁴1996. Gassen, H.G., Hammes, W.P.: Handbuch Gentechnologie und Lebensmittel. Hamburg 1997. Hagemann, R.: Gentechnologische Arbeitsmethoden. Stuttgart 1990. Hasskarl, H. (Hrsg.): Gentechnikrecht. Textsammlung. Gentechnikgesetz und Rechtsverordnungen. Aulendorf 1997. Ibelgaufts, H.: Gentechnologie von A bis Z. Weinheim 1993. Irrgang, B.: Forschungsethik, Gentechnik und neue Biotechnologie. Stuttgart 1997. Jacob, F.: Die Maus, die Fliege und der Mensch. Über die moderne Genforschung. Berlin 1998. Kjellsson, G., Simonsen, V. (eds.): Methods for risk assessment of transgenic plants. Basel 1994. Nicholl, D.S.T.: Gentechnische Methoden. Heidelberg 1995. Potrykus, I., Spangenberg, G.: Gene transfer to plants. Heidelberg – Berlin 1995. Regenass-Klotz, M.: Grundzüge der Gentechnik. Basel – Berlin 1998. Schallies, M., Wachlin, K.D.: Biotechnologie und Gentechnik. Berlin, Heidelberg 1999. Sill, B. (Hrsg.): Bio- und Gentechnologie in der Tierzucht. Stuttgart 1996. Tudge, C.: Wir Herren der Schöpfung. Gen-Technik und Gen-Ethik. Heidelberg 1994. Wenzel, W., Amann, M.J.: Lexikon der Gentechnologie. Stuttgart 1991. Williams, J.G., Patient, R.K.: Gentechnologie. Stuttgart 1991.

Gentechnologie

Elektronenmikroskopische Aufnahme einer Interferon-produzierenden Escherichia-coli-Zelle; das rekombinante Protein (γ-Interferon) ist im Zellinnern des gentechnisch manipulierten Bakteriums in Form der großen dunklen Gebilde sichtbar.