Stickstoffmonoxids, Stickoxid, Stickstoff(II)-oxid, NO, ein Vertreter der Stickoxide, gasförmiges Radikal (NO^·), das auf enzymatischem Wege ( vgl. Infobox ) im gesamten Organismenreich produziert und vielfältig als Bio-Signal wie auch als „Killerstoff“ eingesetzt wird. Die Entdeckung, daß der dem Endothel entstammende, gefäßdilatierende Faktor („endothelial derived relaxing factor“, EDRF) genauso wie ADRF („astrocyte derived relaxing factor“) und NDRF („neuron derived relaxing factor“) mit NO identisch sind und über eine Aktivierung der Guanylat-Cyclase (Erhöhung der cGMP-Konzentration) wirksam werden, löste eine stürmische Entwicklung der NO-Forschung aus (Science-Umfrage 1992: „molecule of the year“; 1998 Nobelpreis an F. Murad, R.F. Furchgott und L.J. Ignarro für deren Pionierarbeiten). Dabei wurde zunehmend deutlich, daß es kaum einen physiologischen oder pathophysiologischen Prozeß gibt, der nicht wenigstens indirekt durch NO beeinflußt wird ( vgl. Abb. 1 ). – Eine direkte metabolische Wirkung ( vgl. Tab. ) beruht auf der Aktivierung der Guanylat-Cyclase (GC), die durch die Bindung von NO an das Eisenatom (Eisen) der Häm-Gruppe (Häm) des Enzyms erfolgt. Nach neuesten Ergebnissen liegt die Guanylat-Cyclase in vielen Zellverbänden nicht nur in löslicher Form, sondern auch zu einem gewissen Teil an die Zell-Membran gebunden vor (z.B. in der Gefäßwand oder im Herzmuskel [Herzmuskulatur]), was ihre Reaktivität zu erhöhen scheint. Durch Interaktion des NO mit dem Metallatom der Häm-Gruppe wird das aktive Zentrum des Enzyms in die Lage versetzt, cGMP zu bilden. Weitere Effekte von NO sind die Hemmung der Proliferation und Aggregation der Thrombocyten (Thrombocyten-Aggregations-Hemmer) sowie von deren Adhäsion an das Endothel ( vgl. Abb. 2 , vgl. Tab. ). Andere Enzyme und Proteine hingegen (z.B. Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase [Glycerinaldehyd-3-phosphat], cis-Aconitase, Ribonucleotid-Reductase, Elektronentransport-Proteine der Atmungskette) werden durch Bindung von NO in ihrer Aktivität gehemmt. Außerdem kann NO toxisch wirken, indem es die DNA schädigt (Strangbrüche, Mutationen; DNA-Reparatur). Auf diese Weise kann die bakterizide, tumorizide und fungizide Wirkung von NO erklärt werden. Einmal gebildet, diffundiert (Diffusion) NO frei durch das Gewebe, durch Zellmembranen offenbar nicht behindert. Sein Aktionsradius wird allerdings durch Reaktion mit sog. Fänger-Molekülen (u.a. Häm-Gruppen, so vor allem durch das Hämoglobin des Bluts, aber auch SH-Gruppen und Superoxid [Hyperoxid]) begrenzt und ist für das Gewebe des Zentralnervensystems auf wenige Zelldurchmesser zu veranschlagen. Über Intermediärprodukte wird NO schließlich zu Nitrit und Nitrat oxidiert. Ein vor allem pathophysiologisch wichtiges NO-Derivat ist das Peroxynitrit (ONOO^–), das sich in Form einer Additionsreaktion (Addition) spontan und mit extrem hoher Geschwindigkeit aus NO und dem Superoxid-Radikal (O₂^·–) bildet (reaktive Sauerstoffspezies). Peroxynitrit hat gegenüber NO ein weit höheres oxidatives und zugleich auch toxisches Potential. – Im Nervengewebe sind 3 NO-Quellen von besonderer Bedeutung: Nervenzellen, Endothelzellen und Mikrogliazellen. Die Fähigkeit, NO zu synthetisieren, ist für Neuronen der Wirbeltiere je nach Ausstattung mit der neuronalen Isoform ( vgl. Infobox , vgl. Tab. ) der Stickstoffmonoxid-Synthase (NO-Synthase; vgl. Abb. 3 ) sehr unterschiedlich ausgeprägt. Von Neuronen des peripheren Nervensystems wird NO in einer transmitterähnlichen Funktion freigesetzt, so von Nervenendigungen der NANC-Neuronen (Abk. für nonadrenergic-noncholinergic-Neuronen) in den Wänden von Blutgefäßen und Bronchien (Dilatation durch Erschlaffung der glatten Muskulatur) oder in peripheren Organen zur Steuerung der Sekretproduktion. Das gastroenterale Nervensystem (Darm) verfügt über auffallend viele NO-bildende Neuronen, welche die Motilität des Darms und die Sekretion steuern. Im Zentralnervensystem gibt es Regionen mit hoher Dichte an NO-positiven Neuronen, so in der Kleinhirnrinde (Kleinhirn) und in einigen Kerngebieten des Hirnstamms. NO übernimmt hier vermutlich die Funktion eines Neurotransmitters. Im übrigen sind die NO-bildenden Neuronen über alle Hirnregionen hin mäßig verteilt (1–2% der Neuronen). Ihre Fortsätze bilden jedoch ein extrem dichtes Fasernetz, welches das gesamte Gehirn und Rückenmark durchzieht und vermutlich für die aktivitätsabhängige Steuerung der regionalen Durchblutung zuständig ist. Inwieweit NO als „retrograder Transmitter“ an Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression beteiligt ist, bedarf noch der weiteren Klärung. Ein neuromodulatorischer Effekt (Neuromodulatoren) durch Beeinflussung der Transmitterfreisetzung (z.B. Glutaminsäure, GABA [γ-Aminobuttersäure], Dopamin) hingegen ist sehr wahrscheinlich. Auch wird dem NO eine Rolle bei der Bildung von Synapsen (Synaptogenese) und der Angiogenese zugeschrieben. Neueren Erkenntnissen zufolge kann NO auch Apoptose verhindern, indem es Caspasen bindet und inaktiviert. – Gegenstand intensiver Forschung ist derzeit die Rolle von NO und seiner Folgeprodukte, vor allem des Peroxynitrits, bei neuropathologischen Prozessen, so bei neurodegenerativen Vorgängen (akut durch Ischämie, Hypoxie und Hypoglykämie, z.B. als Folge eines Schlaganfalls, wie auch chronisch bei primär neurodegenerativen Krankheiten, u.a. Alzheimersche Krankheit und Parkinsonsche Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose), ferner bei Entzündungen, chronischen Schmerz-Zuständen (Schmerz), Migräne, Hypertonie, Entwicklung einer Sucht und Tumor-Bildung (Krebs). NO hat direkten Einfluß auf die Gefäß-Muskulatur – mit diversen Auswirkungen. Z.B. kann NO über verschiedene Reaktionsschritte zu einer Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur und damit zu einer Vasodilatation führen ( vgl. Abb. 2 ). Die Wirkung nitrathaltiger Herzmittel beruht auf der Freisetzung von NO und der dadurch hervorgerufenen Vasodilatation (Vasodilatatoren). In der Medizin hofft man, durch die Applikation von Substanzen (z.B. Pirsidomin), die im Körper des Patienten NO freisetzen, die nach einem Herzinfarkt auftretenden Schäden am Herzmuskel in Grenzen halten zu können und dadurch die Letalität bei Herzpatienten zu senken. Vorzeitige Wehen (Geburt) können durch Applikation von Nitratpflastern, die NO freisetzen, gehemmt werden (Tokolytika). Außerdem kann das bei schweren Infektionen, Verletzungen oder Vergiftungen auftretende Lungenversagen, das durch Konstriktion der Gefäßmuskulatur hervorgerufen wird, durch Beatmung mit NO-haltiger Luft verhindert werden. Viagra^®, ein seit einiger Zeit auf dem Markt befindliches, potenzsteigerndes Präparat, wirkt über eine Steigerung der NO-Freisetzung ebenfalls gefäßerweiternd und reduziert so Störungen der Erektion. – Wichtigste Gegenspieler von NO und Peroxynitrit sind antioxidative/antinitrosative (Antioxidantien) Schutzsysteme enzymatischer (z.B. Superoxid-Dismutase) und nicht-enzymatischer Art (Glutathion und andere Sulfhydrylverbindungen, Vitamin C [Ascorbinsäure] und Vitamin E [Tocopherol], ungesättigte Fettsäuren). – Für eine Reihe wirbelloser Tiere, vor allem Gliederfüßer (z.B. Limulus, Drosophila melanogaster, verschiedene Heuschrecken und Raubwanzen) ist ebenfalls eine neuronale NO-Produktion erwiesen. Neben cGMP-abhängigen werden auch cGMP-unabhängige Mechanismen bei der NO-vermittelten Neurotransmission diskutiert. Bei Tintenschnecken scheinen ebenso wie bei Wirbeltieren NO-Signaltransduktionsmechanismen (Signaltransduktion) an der Kreislaufregulation (Blutkreislauf) beteiligt zu sein, wobei ein Acetylcholin-induzierter (Acetylcholin), endothelabhängiger Mechanismus, wie er für Wirbeltiere beschrieben wird, hier wahrscheinlich nicht vorliegt. Als mögliches Rezeptormolekül für NO wird bei Weichtieren eine lösliche Guanylat-Cyclase diskutiert. Es ist davon auszugehen, daß NO auch in peripheren Nerven synthetisiert wird. Mäuse mit einem Mangel an NO weisen auch ein verändertes Verhalten auf; vor allem das gezeigte Maß an Aggressivität zu verschiedenen Zeiten (z.B. während und nach einer Schwangerschaft) scheint betroffen zu sein. – Die Bildung von NO gehört auch bei Pflanzen nach einem Befall durch mikrobielle Krankheitserreger zu den ersten Maßnahmen der Pathogenabwehr (pflanzliche Abwehr). Die genauen Mechanismen, wie die Substanz der Pflanze bei der Bekämpfung von Schädlingen hilft, sind noch unklar. Über eine Aktivierung der Guanylat-Cyclase werden letztendlich „Abwehrgene“ angeschaltet, bei deren Expression Chitinasen oder Glucanasen gebildet werden. freie Radikale.

Stickstoffmonoxid

Abb. 1: Wirkungsspektrum von Stickstoffmonoxid

Stickstoffmonoxid

Abb. 2: Vasodilatatorische und antiaggregatorische Wirkungen von Stickstoffmonoxid:
Die Rezeptoren, welche die nNO-Synthasen Typ I und III indirekt über eine Erhöhung der intrazellulären Ca²⁺-Konzentration aktivieren, werden durch Neurotransmitter (z.B. Acetylcholin) bzw. Hormone (z.B. Bradykinin), aber auch durch Scherkräfte der Blutzirkulation, stimuliert. Das über die Aktivierung der NO-Synthase gebildete NO^· diffundiert durch die Gefäßwand in die darunterliegenden Muskelzellen, wo es über die Aktivierung der löslichen Guanylat-Cylase die Bildung von cGMP bewirkt, das wiederum die Proteinkinase G aktiviert. Über eine durch dieses Enzym ausgelöste Phosphorylierung werden Ionenpumpen stimuliert, welche die Ca²⁺-Konzentration in der Zelle niedrig halten, so daß es zu einer Entspannung der Gefäßmuskulatur und damit einer Erweiterung der Gefäße kommt. Das in den Endothelzellen gebildete NO^· diffundiert ebenso zu den Thrombocyten und bewirkt dort eine Abnahme der Aggregation und Adhäsion an das Endothel.

Stickstoffmonoxid

Abb. 3: von der Stickstoffmonoxid-Synthase katalysierte Reaktion

Stickstoffmonoxid

Isoformen der Stickstoffmonoxid-Synthasen