Lexikon der Biologie: Tumorsuppressorgene
Tumorsuppressorgene, Tumorsuppressoren, Gruppe von Genen, die für Produkte codiert, die Zell-Wachstum und Tumorbildung (Tumor, Krebs) hemmen ( vgl. Infobox 1 ). Sie werden manchmal auch als Antionkogene bezeichnet. Damit steht ihre Wirkung im Gegensatz zu Tumorpromotorgenen (Tumorpromotoren), deren Produkte diese Prozesse fördern. Mutationen in beiden Gruppen können zur Tumorbildung führen, bei den Tumorpromotorgenen, wenn sie zur Überexpression führen, und bei den Tumorsuppressorgenen, wenn eine Inaktivierung die Folge ist. Die genetischen Mechanismen der Tumorsuppressorgene laufen sowohl innerhalb von Zellen als auch systemisch durch Interaktion verschiedener Zelltypen ab. Prinzipiell gehören alle Gene zu den Tumorsuppressorgenen, welche die Reparatur von DNA-Schäden (DNA-Reparatur), die Chromosomenstabilität (Chromosomen), d.h. die Fähigkeit, eine endgültige Differenzierung zu durchlaufen, oder die Zellvermehrung kontrollieren, sowie solche, deren Aktivität die normale Alterung (Altern) regulieren bzw. in immortalisierten Zellen (Immortalisierung) diese wiederherstellen. Dazu zählen auch Gene bzw. Genprodukte, welche die Expression von Protoonkogenen (Genexpression) oder die Aktivität von Protoonkogenprodukten steuern. Auch Gene, die an der Kontrolle der Zellkommunikation durch strukturelle Verbindungen, Steroidhormone oder sezernierte Signalpeptide (Transit-Sequenz), z.B. Cytokine oder Wachstumsfaktoren, der Immunantwort, der Versorgung von Krebsgewebe mit Blut (Angiogenese), des invasiven Wachstums von Tumoren beteiligt sind, können als Tumorsuppressorgene angesehen werden. Unabhängig vom artspezifischen Alter können bei allen Spezies besonders im späten Leben Tumore auftreten. Deshalb mußten im Laufe der Evolution immer effektivere Maßnahmen entwickelt werden, um eine Tumorbildung schon im jungen Alter zu verhindern. Tumorsuppression stellt also eine normale Funktion des Genoms dar. Die physiologische Funktion der Tumorsuppressorgene ( vgl. Infobox 2 ) ist allerdings nicht auf die Unterdrückung eines neoplastischen Transformationsereignisses (neoplastische Transformation) zweckgerichtet, vielmehr sind es Entwicklungsgene (Entwicklungsgenetik), die in die Kontrolle der Proliferation oder Differenzierung eines bestimmten Zelltyps involviert sind. Damit erklärt sich auch die Spezifität der Gene für einen oder wenige Tumortypen. Tumorsuppressorgene sind in der Evolution nicht so hoch konserviert wie die Protoonkogene. Die meisten scheinen in ihrer Verbreitung auf die Wirbeltiere beschränkt zu sein. – Bei familliären Tumorformen, die nur auf die Veränderung eines Genlocus (Genort) zurückzuführen sind, wird heute folgender Vererbungsmodus angenommen: Von den Eltern wird ein defektes Allel an die Kinder vererbt. Bei ihnen tritt dann durch somatische Mutation in dem intakten Allel ein Verlust der Heterozygotie ein, der zur neoplastischen Transformation der entsprechenden Zelle führt. Für die zum Teil enge Korrelation eines Tumortyps mit einem inaktivierten Tumorsuppressorgen wird eine gewebsspezifische Expression verantwortlich gemacht bzw. bei Tumorsuppressorgenen, deren Wildtyp-Allele ubiquitär exprimiert werden, genetisches Imprinting mit unterschiedlichen Konsequenzen für die Expression in verschiedenen Geweben. Häufig sind jedoch bei der Ausprägung familiärer Tumorformen mehrere Tumorsuppressorgene verändert. Deshalb kann in Abhängigkeit von der Kombination der betroffenen Tumorsuppressorgene ein Typ eines familiären Tumors zum Teil mit vielen anderen Tumorformen assoziiert sein. Die Aufklärung der beteiligten Genloci und des molekularen Mechanismus gestaltet sich deshalb bei diesen Krebsformen meist schwierig. Es sind auch Fälle bekannt, bei denen die Veränderung eines Allels, trotz der Anwesenheit eines zweiten intakten Allels, schon für die Tumorentstehung ausreichend ist. Es wird dafür ein Gendosis-Effekt (Gendosis) oder eine dominante Funktion des defekten Genprodukts diskutiert. Onkogene (Tab.).
J.S./S.Kl.
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