Dem Virus auf der Spur

News: Dem Virus auf der Spur

Hepatitis C ist eine Viruserkrankung, von der weltweit ungefähr 170 Millionen Menschen betroffen sind. In etwa achtzig Prozent verläuft sie chronisch und führt in manchen Fällen zu Leberzirrhose und Leberkrebs. Eine Impfung gegen das Virus gibt es bisher nicht, und auch die Therapie stößt auf einige Schwierigkeiten. Der Grund dafür ist, daß es noch niemandem gelungen ist, das Virus im Labor zu kultivieren. Außerdem erweist sich der Erreger als äußerst wandelfähig. Forschern in Mainz gelang es jetzt, Teile des Genoms zu replizieren, womit ein Schritt zur Kultur des Virus getan wurde. Und Wissenschaftler in Kalifornien entdeckten den Mechanismus, mit dem sich das Virus vor seinem Hauptgegenspieler Interferon schützt, das zur Therapie eingesetzt wird.

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) stellt Wissenschaftler vor zahlreiche Probleme. Eine grundsätzliche Schwierigkeit besteht darin, daß sich das Virus im Labor bislang nicht kultivieren läßt, und Forscher damit die Infektion von Zellen nicht studieren können. In der Science-Ausgabe vom 2. Juli 1999 berichten Ralf Bartenschlager und seine Kollegen von der Johannes-Gutenberg-Universitätin Mainz, daß es ihnen gelungen ist, einen Teil des genetischen Materials zu replizieren. Sie erstellten DNA-Stränge, die genau zur RNA des Virus passen. In menschlichen Zellen vervielfältigte sich dieses "Replikon"-genannte Stück DNA, das für nichtstrukturelle Proteine, aber nicht für die Hülle oder Oberflächenproteine des Virus codiert. Diese Aktivität wiesen die Forscher über die Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) und die Analyse der Virusproteine nach.

"Das ist eine bahnbrechende Studie", sagt Jake Liang vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Da das Replicon nicht das gesamte Virus samt seinen Hüllproteinen erzeugt, kann die Infektion der Zellen jedoch weiterhin nicht untersucht werden. Es könnte allerdings zur Erprobung von Medikamenten genutzt werden.

Behandelt werden Hepatitis-C-Infektionen vor allem mit Interferon, das im Körper auch natürlicherweise gegen Viren wirkt. Es heilt jedoch nur zwanzig Prozent der Patienten. Michael Lai und seine Mitarbeiter von der University of Southern California School of Medicine haben einen Mechanismus entdeckt, mit dem sich das Virus vor Interferon schützt (Science vom 2. Juli 1999).

In den ersten Stadien einer HCV-Infektion bindet das Interferon an die Rezeptoren auf den Oberflächen von befallenen Leberzellen. Daraufhin stellt die Zelle Proteinkinase (PKR) her, ein Enzym, das andere Proteine und sich selbst phosphoryliert, also mit einer Phosphatgruppe versieht. Davon ist auch das Protein eukaryotic initiation factor 2 (eIF2alpha ) betroffen. Das phosphorylierte eIF2alpha stoppt die Proteinbiosynthese und führt damit zum Tod der betreffenden Zelle. Mit ihr stirbt auch das Virus ab, da es zur Vervielfältigung auf die Proteinbiosynthese seiner Wirtszelle angewiesen ist.

Die Untersuchungen von Lai und seinem Team konzentrierten sich auf E2, ein Protein, das zur äußeren Hülle des Virus, dem envelope, gehört. Sie entdeckten, daß im Genotyp des Virenstammes 1 HCV, das gegen Interferon resistent ist, alle E2-Proteine eine bestimmte Sequenz von zwölf Aminosäuren enthalten. Sie ist identisch mit der Aminosäurenkette, die PKR bei sich selbst und bei eIF2alpha phosphoryliert. Weitere Experimente zeigten, daß E2 nicht nur die Phosphorylierung stoppt, sondern PKR auch daran hindert, die Proteinbiosynthese abzubrechen. "Unsere Ergebnisse zeigen, daß E2 Interferon hemmt, indem es auf PKR und eIF2alpha wirkt", erklärt Lai. "Dies tut es, indem es einen Ort bietet, an dem PKR bindet anstatt an seinen üblichen Zielen für die Phosphorylierung."

Lai denkt, daß die Wissenschaftler in der pharmazeutischen Forschung nun in der Lage sein werden, das Virus zu überlisten. Das Genom von HCV ist jedoch sehr heterogen, und gerade das E2-Gen gehört vermutlich zu den variabelsten von allen. Glücklicherweise jedoch ist die Region, welche die Ähnlichkeit zu PKR aufweist, relativ einheitlich. "Die Konsequenz der genetischen Variabilität von HCV ist, daß das Virus die Fähigkeit hat, der Immunantwort seines Wirts zu entkommen, zu einer großen Anzahl an chronischen Erkrankungen zu führen und einen Mangel an schützender Immunität der Individuen bei wiederholtem Kontakt mit dem Virus zu bewirken", sagt Robert Purcell von den National Institutes of Health.

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