HIV-1-Protease, P¹QITLWQRPL¹⁰VTIRIGGQLK²⁰EALLDTGADD³⁰TVLEEMNLPG⁴⁰KWKPKMIGGI⁵⁰GGFIKYRQYD⁶⁰QIPVETCGHK⁷⁰AIGTVLVGPT⁸⁰PVNIIGRNLL⁹⁰TQIGCTLNF, eine aus zwei identischen Monomeren mit je 99 Aminosäurebausteinen aufgebaute Aspartat-Protease, die für die Entwicklung des AIDS-Virus (AIDS, HIV) entscheidende Bedeutung hat. Trotz der identischen Dimerstruktur enthält das Enzym nur ein aktives Zentrum, wofür jede Polypeptidkette einen katalytisch wichtigen Aspartat-Rest beisteuert. Die Triade des aktiven Zentrums (Asp²⁵, Thr²⁶, Gly²⁷) befindet sich in einer Schleife, deren Struktur durch ein Netzwerk von H-Brücken, ähnlich wie in eukaryontischen Enzymen, stabilisiert wird. Der katalytische Spalt wird durch zwei β-hairpin-Strukturelemente der beiden Monomere wie durch zwei Scheren begrenzt. Im Inhibitor/Substrat-freien Zustand sind die "Scheren" weit geöffnet, so dass ein Zutritt zum aktiven Zentrum gegeben ist. Die Bindung von Substrat/Inhibitor induziert eine starke Bewegung der "Scheren", wodurch sich der Bindungsspalt schließt.

Die H. gehört zu den Aspartat-Proteasen. Sie spaltet große, virusspezifische Polyproteine an definierten Aminosäurepaaren, wobei eine Octapeptidregion mit der spezifischen Spaltstelle in das aktive Zentrum eingepasst wird. Durch die H. werden die für den Lebenszyklus des HI-Virus essenziellen Strukturproteine und Enzyme aus den Polyproteinprodukten der viralen gag- und pol-Gene proteolytisch freigesetzt. Folgerichtig führt die Inhibierung der H. zur Produktion nichtinfektiöser viraler Partikel. Daher ist dieses Enzym das primäre Ziel für das rationale Design effizienter Inhibitoren, das weitgehend auf Röntgenkristallstrukturanalysen der freien Protease und von Protease-Inhibitor-Komplexen basiert.

Die H. spaltet Peptidbindungen zwischen einem hydrophoben Rest und Prolin, wobei nach dem Prolinrest eine weitere hydrophobe Aminosäure folgt. Durch den Ersatz des Prolins durch eine Hydroxyethylen-Gruppe wurden schließlich wirkungsvolle Inhibitoren entwickelt, wie das N^α-Acetylpepstatin (Abb. 1; K_i ~1nM). Um aber mit diesen Inhibitoren nicht auch menschliche Aspartat-Proteasen zu hemmen, wurden unter Nutzung der für die H. charakteristischen zweifachen Symmetrie neue Inhibitoren entwickelt, die in ihrer Symmetrie und Geometrie der viralen Protease angepasst wurden. Mit einem symmetrischen Inhibitor des in Abb. 2 dargestelten Typs konnte die Wirkungsselektivität auf das Zehntausendfache erhöht werden.

Erfolge im Kampf gegen HIV erbrachte die Kombinationstherapie, bei der nicht nur die virale Protease inhibiert wird, sondern auch die reverse Transkriptase (RTI). Auf diese Weise wird die Absenkung der CD-Zahl verlangsamt und der Ausbruch der Krankheit verzögert. [R.C.L. Milton et al. Science256 (1992) 1.445; K.-C. Chou Anal. Biochem. 233 (1996) 1. Abb. F/8136]

Abb. 1. HIV-1-Protease. Struktur des N-Acetylpepstatins.

Abb. 2. HIV-1-Protease. Strukturtyp eines wirksamen symmetrischen Inhibitors der HIV-1-Protease.