LDL-Rezeptor, ein Transmembran-Glycoprotein (M_r 115kDa) mit fünf unterschiedlichen funktionellen Domänen (Farbtafel). Der L. ist in der Plasmamembran der meisten Zelltypen lokalisiert und übt eine wichtige Funktion bei der Regulation des Cholesterinstoffwechsels (Cholesterin) aus. Er ist in spezialisierten Membranbereichen, den coated pits (Clathrin) lokalisiert. Nach der Bindung der Apo-B-100-Proteinkomponente des LDL (low density lipoproteins) wird der LDL-Rezeptor-Komplex durch Endocytose aufgenommen. Danach verschmelzen die LDL-haltigen Vesikel mit den Lysosomen. Während die Proteinkomponente des LDL durch Proteasen abgebaut wird, hydrolysiert eine lysosomale saure Lipase die Cholesterinester. Der L. bewegt sich zur Plasmamembran zurück. Der Umlauf eines Rezeptors dauert etwa zehn Minuten, so dass bei einer etwa eintägigen Lebensdauer des L. sehr viele LDL-Moleküle in die Zelle transportiert werden. Die LDL-Aufnahme in die Zelle wird über die Dichte des L. auf der Zellmembran reguliert. Bei hoher Cholesterinkonzentration in der Zelle nach Freisetzung des Cholesterins aus den LDL in den Lysosomen wird die Synthese des L. durch Rückkopplung blockiert, wodurch die Aufnahme von weiterem Cholesterin aus den LDL-Partikeln des Blutplasmas unterbrochen wird. Fehlen oder ein Mangel funktionstüchtiger L. ist in vielen Fällen die Ursache der familiären Hypercholesterinämie (FH), die auf einer Mutation eines einzigen autosomalen Genorts beruht, und aufgrund der sehr hohen Konzentration von LDL und Cholesterin im Plasma zur Cholesterinablagerung in verschiedenen Geweben und insbesondere in den Koronararterien zur Arteriosklerose führt. Das L.-Gen ist etwa 50 kb lang und besteht aus 18 Exons, von denen eines für das Signalpeptid, sechs für die Liganden-bindende Domäne, eines für den Transmembranbereich, zwei für die cytoplasmatische Domäne und acht für einen Bereich noch nicht endgültig geklärter Funktion kodieren. Die N-terminale LDL-bindende Domäne des reifen L. besteht aus 292 Aminosäurebausteinen und enthält eine cysteinreiche Sequenz von 40 Resten, die sich mit leichten Variationen siebenmal wiederholt. Eine Häufung negativer Ladungen durch Glutamat- und Aspartatseitenkettenfunktionen ist die Ursache für die Interaktion mit einer positiv geladenen Region des Apo-B-100-Proteins auf der Oberfläche des LDL. Die zweite Domäne, bestehend aus 350 Aminosäureresten, enthält zwei N-gebundene Kohlenhydratgruppierungen. Die danach folgende dritte Domäne mit 58 Resten enthält viele Serin- und Threoninbausteine, die O-gebundene Kohlenhydratreste tragen. Diese Oligosaccharide halten wie Streben den Bindungsbereich des Rezeptors von der Membran weggestreckt, um eine optimale Wechselwirkung der aminoterminalen Domäne mit den LDL-Partikeln zu gewährleisten. Die Transmembrandomäne besteht aus 22 hydrophoben Aminosäurebausteinen, an die sich eine cytosolische Domäne mit 50 Aminosäureresten anschließt, welche die Wechselwirkung des L. mit den coated pits kontrolliert und an der Endocytose beteiligt ist. Der L. ist der Prototyp eines Mosaikproteins.