Gluconeogenese, die Bildung von Glucose aus Nichtkohlenhydratvorstufen. Die G. ist ein universeller anaboler Stoffwechselweg bei allen Tieren, Pflanzen, Pilzen und Mikroorganismen. Bei Tieren sind die wichtigsten Vorstufen Lactat (Milchsäure), Pyruvat (Brenztraubensäure), Glycerin und der größte Teil der Aminosäuren. Die G. ist bei höheren Tieren in der Leber und in wesentlich geringerem Umfang in der Nierenrinde lokalisiert und liefert Glucose für den Bedarf in Gehirn, Muskeln und roten Blutkörperchen (Erythrocyten). Der anabole Weg von Pyruvat bis zur Glucose ist praktisch der umgekehrte Stoffwechselweg der Glykolyse, an dem sieben reversibel arbeitende Enzyme beteiligt sind, während drei praktisch irreversible Schritte der Glykolyse durch andere Enzyme katalysiert werden müssen. Es handelt sich dabei um folgende Reaktionen: 1) um die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenolpyruvat über Oxalacetat unter Beteiligung von Pyruvat-Carboxylase, Malat-Dehydrogenase und Phosphoenolpyruvat-Caboxykinase. 2) die Dephosphorylierung von Fructose-1,6-bisphosphat durch die Fructose-1,6-bisphosphatase und 3) die Dephosphorylierung von Glucose-6-phosphat durch die Glucose-6-phosphat-Phosphatase.

Aus der Gesamtgleichung der G. vom Pyruvat bis zur Glucose wird deutlich, dass für jedes gebildete Molekül Glucose sechs energiereiche Phosphatgruppen erforderlich sind:

2 Pyruvat + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H₂O → Glucose + 4 ADP + 2 GDP + 6 P_i + 2 NAD⁺ + 2H⁺

Glykolyse und G. werden getrennt und reziprok reguliert. Dadurch wird vermieden, dass unter normalen Umständen ein Leerlaufzyklus abläuft, in dem die Energie der ATP-Hydrolyse in Wärme überführt wird. Die erste Regulationsstelle ist der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex und die Pyruvat-Carboxylase. Die Aktivität des erstgenannten Enzyms wird durch Acetyl-CoA (Acetyl-Coenzym A) gehemmt, die des zweitgenannten stimuliert. Der zweite Regulationspunkt ist die Fructose-1,6-bisphosphatase des Gluconeogenesepfads, die durch AMP stark gehemmt wird, und die Phosphofructokinase der Glykolyse, die durch AMP und ADP stimuliert, durch Citrat und ATP gehemmt wird. Ein Überschuss an Acetyl-CoA und/oder ATP in der Zelle fördert so die Biosynthese von Glucose aus Pyruvat und deren Speicherung als Glykogen. ( vgl. Abb. )

Die G. kann vom Kohlenstoffgerüst einer jeden Aminosäure ausgehen, die in eine C4-Carbonsäure überführt werden kann (glucoplastische Aminosäuren), d.h. in einer der Zwischenstufen des Citratzyklus, die in Oxalacetat umgewandelt werden können.

Die G. in der Leber wird durch Glucagon und Adrenalin gefördert, deren Wirkungen durch cAMP (Adenosinphosphate) als second messenger vermittelt werden. Wenn der Organismus fastet, werden Glucocorticoide (z.B. Cortisol) aus der Nebennierenrinde freigesetzt. Diese induzieren in der Leber die Synthese der Enzyme der G. Die Glucocorticoide machen die Zellen anscheinend auch empfindlicher gegenüber cAMP und damit gegenüber Glucagon. Als Folge tritt bei fastenden Tieren wie auch beim fastenden Menschen eine erhöhte G. aus Aminosäuren ein.

Gluconeogenese: Schema der entgegengesetzt verlaufenden Wege von Glykolyse und Gluconeogenese in der Rattenleber. Die drei Umgehungsreaktionen der Gluconeogenese sind durch hellgraue Pfeile gekennzeichnet. Zudem sind die im Text beschriebenen Regulationsstellen eingezeichnet