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Lexikon der Biologie: Azidothymidin

Azidothymidin s, Abk. AZT, Zidovudin®, Retrovir®, Analogon des Nucleosids Thymidin, das wie dieses in der Zelle phosphoryliert (AZT-Triphosphat) und in die DNA eingebaut wird. Seine Wirksamkeit als Therapeutikum gegen AIDS und frühere Stadien einer HIV-Infektion beruht darauf, daß AZT eine weitaus höhere Bindungsaffinität zur viralen reversen Transkriptase als zu den zellulären DNA-Polymerasen hat. Daher katalysiert bevorzugt die reverse Transkriptase den Einbau von AZT in DNA, was zum Abbruch der DNA-Synthese bei der Herstellung der DNA-Kopie der viralen RNA führt, da die 3´-Azidogruppe die weitere Anknüpfung von Nucleotiden verhindert. Zudem wird die reverse Transkriptase selbst blockiert. AZT hemmt so nur die Vermehrung neu oder sekundär in die Zellen eindringender Viren, nicht aber der RNA-Viren, deren Produktion durch die von anderen Polymerasen bewerkstelligte Nucleinsäuresynthese aus den bereits in das zelluläre Genom integrierten Proviren aufrechterhalten wird. Während damit AZT bei Patienten mit aufgetretenen AIDS-Symptomen das Leben verlängern und das Krankheitsbild mildern kann, vermag es bei HIV-Infizierten ohne AIDS-Symptome den vollen Ausbruch der Krankheit nicht aufzuhalten. Die für den Einbau in DNA notwendige Phosphorylierung von AZT wird durch zwei Enzyme gewährleistet: Thymidin-Kinase und Thymidylat-Kinase. Während die Bildung von Azidothymidinmonophosphat durch die Thymidin-Kinase noch unproblematisch ist, akzeptiert die Thymidylat-Kinase bevorzugt Thymidinmonophosphat als Substrat und nicht Azidothymidinmonophosphat, was die Wirkung von AZT erheblich einschränkt. – Zur Therapie wird AZT bisher systemisch (im ganzen Körper) und kontinuierlich verabreicht, was zu schweren Nebenwirkungen führt, da es in entsprechenden Dosen auch die zellulären DNA-Polymerasen in T-Lymphocyten und B-Lymphocyten blockiert. Von einem gezielten Einsatz von Azidothymidin ( vgl. Abb. und Kleindruck) verspricht man sich eine Senkung dieser Nebenwirkungen. AIDS (siehe Abb. 4).

U.T./M.B.




Azidothymidin

Eine der sich in Erprobung befindenden Methoden für den gezielten Einsatz von Azidothymidin ist die Verpackung von AZT in die LDL-Partikel (low density lipoproteins), die normalerweise dem Transport von Fetten (Cholesterin) dienen. Durch die Beladung mit AZT werden die LDL-Partikel soweit verändert, daß sie nicht mehr durch den LDL-Rezeptor, der sich auf jeder Körperzelle befindet, aufgenommen werden, sondern durch den scavenger-Rezeptor der Makrophagen. Da Makrophagen eine der wichtigsten Zielzellen (besonders während und nach der Infektion) des HIV sind, könnten diese Zellen somit gezielt mit AZT behandelt werden.
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