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Lexikon der Biologie: bispezifische Antikörper

bispezifische Antikörper, Antikörper, die zwei unterschiedliche Epitope binden können und für jedes monovalent sind. Hergestellt werden sie entweder mittels Oxidation von monovalenten F(ab´)-Fragmenten [F(ab´)2-Fragment], durch die Fusion von zwei Hybridomzellinien zu Hybrid-Hybridoma- oder Quadroma-Zellen oder rekombinant. Die rekombinante DNA-Technik ermöglicht die Synthese unterschiedlicher bispezifischer Antikörper: a) Tandem-Antikörper: die Genfragmente für zwei scFv (single-chain antigen-binding proteins) sind über eine Linker-Sequenz verbunden und werden als ein Peptid synthetisiert. b) Diabodies: werden in einer Zelle zwei scFv exprimiert, neigen sie oft zu Dimerisation, und zwar dergestalt, daß die variable Region der einen leichten Kette (L-Ketten) sich nicht an die variable Region "ihrer" schweren Kette (H-Ketten), sondern die des zweiten scFv-Moleküls anlagert, ohne daß sie kovalent verknüpft sind. Dies macht man sich zur Gewinnung von bispezifischen Diabodies zunutze. Hierfür werden die DNA-Sequenzen der variablen Regionen der leichten Ketten der beiden zu kombinierenden scFv-Moleküle in den Expressionsvektoren gegeneinander ausgetauscht. Nach ihrer Synthese lagern sich die variablen Regionen der antigenspezifischen leichten und schweren Kette aneinander, und es bildet sich ein rekombinantes Antikörper-Molekül mit zwei unterschiedlichen Spezifitäten. Nachteilig ist jedoch die geringe Stabilität der Diabodies. c) Das Einfügen eines zusätzlichen Cysteins in das carboxyterminale Ende (Carboxylterminus) der scFv erlaubt deren Verknüpfung durch Oxidation. d) Die Fusion von verschiedenen Bindungsdomänen an die scFv ermöglicht ein breites Spektrum von Kombinationsmöglichkeiten zweier scFv zu bispezifischen Antikörpern. Beispiele sind Protein A oder Protein G, Streptavidin, Biotin, Calmodulin, Untereinheiten von Enzymen mit einer hohen Affinität zueinander (z. B. Ribonuclease A) oder das Leucin-Zipper-Motiv. – Eingesetzt werden bispezifische Antikörper unter anderem in der Krebstherapie (Immun-Krebstherapie). Hierfür werden Antikörper mit einer Spezifität für ein tumorassoziiertes Antigen und einer Spezifität für ein Oberflächenantigen von Abwehrzellen des Immunsystems, wie Makrophagen, T-Lymphocyten oder Natural-Killer-Zellen, die über diese Bindung aktiviert werden, verwendet (CD-Marker). Rekombinante bispezifische scFv eignen sich gut für die Diagnostik. Ihre geringe Größe erlaubt ihnen ein schnelles Eindringen in z. B. Tumorgewebe. Bindet die zweite Spezifität ein Molekül, das radioaktiv markiert werden kann, so läßt sich der Tumor mit Hilfe der Immunszintigraphie lokalisieren. Durch die Kopplung von Effektormolekülen an eine der beiden Spezifitäten von bispezifischen scFv lassen sich wirkungsvolle therapeutische Werkzeuge generieren. Abzyme, bifunktionale Antikörper.

R.We.

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