Lexikon der Biologie: Hepatitisvirus B
Hepatitisvirus B, Hepatitis-B-Virus, Abk. HBV, Erreger der Serum-Hepatitis (Virushepatitis Typ B, Hepatitis mit langer Inkubationszeit), gehört zur Familie Hepadnaviren ( vgl. Abb. 1 ). Das Serum von Patienten mit Hepatitis B enthält 3 verschiedene morphologische Strukturen, die das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg, Australia-Antigen) tragen: komplette infektiöse Virionen, auch Dane-Partikel (Durchmesser 42 nm) genannt, sowie sphärische (Durchmesser 16–25 nm) und filamentöse Lipoproteinpartikel (Durchmesser 22 nm, Länge 50–230 nm) als inkomplette Virusformen, die durch Überproduktion der Oberflächenproteine gebildet werden. Das Virion ( vgl. Abb. 2a ) ist aus einer äußeren Lipoproteinhülle und einem zentralen Nucleocapsid-Core (Durchmesser 34 nm) aufgebaut. Die Hülle enthält das HBsAg (S-Oberflächenprotein) sowie um PreS2 bzw. PreS1 und PreS2 verlängerte S-Proteine (PreS2/S = M-Protein, PreS1/PreS2/S = L-Protein). Das ikosaedersymmetrische Capsid wird von dem Core-Antigen HBcAg gebildet und umschließt die Genom-DNA, an deren Minusstrang die virale DNA-Polymerase (P-Protein, reverse Transkriptase) über das terminale Protein (TP-Protein) kovalent gebunden ist. Das Genom ( vgl. Abb. 2b ) besteht aus einer ringförmigen, partiell doppelsträngigen DNA von 3,2 kb, die 4 überlappende offene Leserahmen (ORF) enthält. Der ORF PreC/C enthält im C-Teil die Information für das Core-Antigen HBcAg, während bei Translation von PreC und C das längere Precore-Protein entsteht, das als HBeAg im Serum von Patienten nachgewiesen werden kann. Der aus PreS1, PreS2 und S zusammengesetzte ORF codiert für die verschiedenen Oberflächenproteine. Der P-ORF erstreckt sich über fast Dreiviertel des Genoms und codiert für das aus den Anteilen TP-Protein, Polymerase/reverse Transkriptase und RNAse H aufgebaute P-Protein. Der vierte ORF enthält die Information für das X-Protein, das als Transkriptionsregulator wirkt und bei der HBV-assoziierten Cancerogenese (Leberkarzinom) eine Rolle zu spielen scheint. Das im Virion vorliegende Genom besteht aus dem L- oder Minus-(–)Strang, einem durch eine Lücke (gap) unterbrochenen Ring von konstanter Länge (3182 Basen) mit einer terminalen Redundanz von 8–9 Nucleotiden, an dessen 5'-Ende das TP-Protein kovalent gebunden ist. Die Länge des S- oder Plus-(+)Strangs (gleiche Polarität wie mRNA) variiert zwischen 1700 und 2800 Basen, das 5'-Ende hat eine festgelegte Position und ist 242 Basenpaare vom 5'-Ende des L-Strangs entfernt. Bei Infektion von Leberzellen mit HBV wird nach Anheftung, Eindringen und uncoating der Genom/P-Protein-Komplex in den Zellkern transportiert. Das Genom wird in eine kovalent geschlossene, überspiralige DNA (covalently closed supercoiled DNA, ccc-DNA) umgewandelt, die als Matrize zur Transkription dient. Von 4 Promotoren aus werden 4 Transkriptklassen gebildet: das 3,5 kb lange, terminal redundante Prägenom, das auch als mRNA für die Core- und P-Proteine dient, die mRNA für das L-Protein, mRNAs mit unterschiedlichen 5'-Enden für die M- und S-Proteine sowie die mRNA für das X-Protein. Nach ausreichender Synthese von Core-Protein, P-Protein und Prägenom-RNA setzen sich diese Komponenten im Cytoplasma zu Core-Partikeln zusammen, in denen die Replikation stattfindet. Dabei wird das Prägenom durch reverse Transkription in doppelsträngige DNA umgesetzt (Pararetroviren). Nucleocapside mit partiell doppelsträngiger DNA werden entweder durch Knospung (budding) als reife infektiöse Partikel freigesetzt oder wandern in den Zellkern und durchlaufen einen weiteren Replikationszyklus. – Die Übertragung des HBV erfolgt durch Blut (Bluttransfusionen), Blutprodukte und Sexualverkehr. Bei einem Drittel der Infizierten kommt es zu einem asymptomatischen Verlauf, bei einem weiteren Drittel zu einer Erkrankung ohne Ikterus und beim restlichen Drittel zu einer akuten ikterischen Hepatitis, die in 5–10% der Fälle in eine chronische Verlaufsform übergehen kann. Auf der Grundlage einer chronischen Hepatitis B kann es zur Leberzirrhose und zur Entwicklung eines primären Leberzellkarzinoms kommen. Gut wirksame und verträgliche Hepatitis-B-Impfstoffe stehen zur Verfügung ( vgl. Infobox ). Hepatitis-B-Antigene.
E.S.
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Hepatitisvirus B
Abb. 1: Elektronenmikroskopische Aufnahme von Hepatitis-B-Viren des Menschen
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Hepatitisvirus B
Abb. 2:a Querschnitt durch ein Viruspartikel von HBV. b Genomorganisation von HBV: Die äußeren Linien stellen die 4 mRNA-Klassen dar. Das partiell doppelsträngige DNA-Genom ist durch die dickeren Linien gekennzeichnet. Die Pfeile geben die proteincodierenden Bereiche an und machen deutlich, daß im HBV-Genom die genetische Information durch eine überlappende Anordnung von Genen (z.B. P und S) und von Genen mit DNA-Signalelementen (z.B. Promotoren zum Start der RNA-Synthese) höchst effizient genutzt wird.
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