Lexikon der Biologie: HIV
HIVs, Abk. für Human Immunodeficiency Virus, Humanes Immunodefizienz-Virus, humanpathogenes Retrovirus, das chronische Infektionen hervorruft, die nach einer anfänglichen akuten Phase und einer jahrelang andauernden Phase der klinischen Latenz zur „Immunschwächekrankheit“ AIDS führen (HIV-Infektion, Virusinfektion). Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation und der Vereinten Nationen sind inzwischen (Jahr 2000) weltweit mehr als 36 Millionen Menschen mit HIV infiziert. HIV ( vgl. Abb. 1 ) gehört zur Gattung Lentivirus (Lentiviren) der Familie Retroviridae (Retroviren). Besonderes Kennzeichen des HIV ist die Tatsache, daß das Virus in T-Lymphocyten ruhen kann und es erst bei der Stimulierung der T-Zelle zu einem Vermehrungsschub kommt, wohingegen sich das Virus in Makrophagen und Monocyten langsam und stetig vermehrt. Zur Regulation der alternativen Strategien der Virusvermehrung enthält das HIV-Genom ( vgl. Abb. 2 ) – neben den bei allen Retroviren vorhandenen Strukturgenen gag, pro, pol und env – die zusätzlichen Gene tat, rev, nef, vif, vpr und vpu, die für regulatorische und akzessorische Proteine codieren. Es sind 2 HIV-Typen, HIV-1 und HIV-2, bekannt, deren Genom-RNAs mehr als 50% Sequenzunterschiede aufweisen (AIDS). Das HIV-2-Genom ist mit 9671 Basen etwas länger als das HIV-1-Genom (9181 Basen) und enthält das zusätzliche Gen vpx. Die Nucleotidsequenzen verschiedener HIV-1- oder HIV-2-Isolate zeigen erhebliche Unterschiede. Bei HIV-1 unterscheidet man 3 Gruppen M, N und O, von denen die M-Variante für die weltweite Pandemie verantwortlich ist. Innerhalb der Gruppen lassen sich wiederum genetische Subtypen unterscheiden. HIV infiziert Zellen, die den CD4-Rezeptor an der Oberfläche tragen (CD4+-T-Zellen [CD-Marker], Makrophagen, Monocyten, Mikrogliazellen). Zum Eindringen (entry) in die Zellen ist jedoch noch die Interaktion mit bestimmten Corezeptoren notwendig; diese gehören zur Gruppe der Chemokin-Rezeptoren (Chemokine). Die Genom-RNA wird über reverse Transkription in DNA umgesetzt und anschließend als Provirus in das Genom der Wirtszelle integriert (AIDS, Integrase, Retroviren). Diese Prozesse erfolgen in einem großen Nucleoproteinkomplex, der als preintegration complex (PIC) bezeichnet wird. Bei HIV und anderen Lentiviren wird PIC aktiv in den Zellkern transportiert, so daß eine Infektion ruhender Zellen erfolgen kann – im Gegensatz zu anderen Retroviren, die nur teilungsaktive Zellen infizieren können. Die Provirus-DNA mit den 5'- und 3'-LTR-Regionen (LTR) dient als Matrize für die mRNA-Synthese. Die HIV-Genexpression wird intensiv durch zelluläre und virale Faktoren reguliert und verläuft in einer frühen und einer späten Phase. Die 5'-LTR, die in verschiedene Funktionsbereiche unterteilt werden kann, dient dabei als induzierbarer Promotor. Im enhancer-Bereich (enhancer) liegen 2 Bindungsstellen für den zellulären Transkriptionsfaktor NF-κB, im basalen Promotorbereich 3 Bindungsstellen für den Faktor Sp1. In der frühen Phase werden die Genom-langen Primärtranskripte vielfach gespleißt (spleißen); die mRNAs codieren für die Regulatorproteine Tat, Rev und Nef. Im Gegensatz zu den meisten anderen viralen und zellulären Transaktivatorproteinen reguliert Tat (trans-activator of transcription; 86 Aminosäuren) die Transkription nicht auf der Ebene der Initiation, sondern durch Kontrolle der RNA-Elongation. Tat bindet spezifisch an ein 59 Nucleotide langes TAR-Element (Tat-responsive), das im 5'-Bereich der initiierten Transkripte liegt und eine für seine Funktion wichtige Stamm-Schlaufen-Struktur (Haarnadelschleifen) ausbildet. Tat verstärkt die HIV-Transkription mehr als 100–1000fach. Das Rev-Protein (regulator of viral gene expression; 116 Aminosäuren) sorgt für den Kernexport von ungespleißten oder wenig gespleißten viralen mRNAs, die hauptsächlich in der späten Phase gebildet werden. Diese mRNAs enthalten die Informationen für die gag-Proteine ( vgl. Abb. 3 ) MA (Matrix), CA (Capsid) und NC (Nucleocapsid), für die pro- und pol-Proteine PR (Protease), RT (reverse Transkriptase) und IN (Integrase), für die env-Proteine SU (surface, Oberflächenprotein, gp120) und TM (Transmembranprotein, gp41) sowie für die akzessorischen Proteine Vif, Vpr und Vpu. Rev bindet an eine als RRE (Rev-response element) bezeichnete Signalstruktur, die in den nicht oder einmal gespleißten mRNAs innerhalb der env-Region liegt. Vpr (viral protein r) ist ein Virion-Protein mit einer Doppelfunktion. Zum einen ist es am Transport des Präintegrationskomplexes PIC in den Zellkern beteiligt. Zum anderen führt es zur Arretierung des Zellzyklus in der G2-Phase und sorgt damit für eine erhöhte Produktion an infektiösen Viruspartikeln. Bei HIV-2 sind die beiden Funktionen auf 2 Genprodukte, Vpr und Vpx, verteilt. Vif (virion infectivity factor) wird für die Virusproduktion in bestimmten Zellarten (z.B. periphere Blut-Lymphocyten) benötigt. Nef (negative factor) und Vpu (viral protein u) bewirken eine Verminderung der CD4-Expression. Nef scheint für die Pathogenität von HIV von großer Bedeutung zu sein. AIDS (Abb., Tab,), Gallo (R.C.), HIV-Infektion, HIV-Test, HIV-Therapie, Montagnier (L.).
E.S.
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HIV
Abb. 1: AIDS-Viren beim Verlassen eines T-Lymphocyten
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HIV
Abb. 2:Genom des HIV: Neben den üblichen retroviralen Genen (gag, pol und env) weist HIV zusätzliche Gene für regulatorische Proteine auf, welche die HIV-Replikation in vitro und in vivo steuern. HIV wird deshalb als komplexes Retrovirus bezeichnet.
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HIV
Abb. 3:Aufbau des HIV: In einer äußeren Lipoproteinhülle aus den Glykoproteinen gp120 (SU) und gp41 (TM) und dem Protein p17 (MA) liegt der konische Viruskern aus den Proteinen p7 (NC), p9 (VPr) und p24 (CA) sowie einer reversen Transkriptase, einer Integrase und einer Protease. Im Kern ist die RNA des Virus verpackt.
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