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Lexikon der Biologie: Immuntoxin

Immuntoxins, Immunotoxin, Kopplungsprodukt aus einem Toxin und einem Antikörper. Letzterer erkennt spezifisch Oberflächenstrukturen auf den Zielzellen (z.B. Tumorzellen; Krebs) und dirigiert so das Toxin zu den Zellen, die eliminiert werden sollen. Als klassische Toxine werden Diphtherietoxin, Pseudomonas-Exotoxin A und Ricin verwendet. Andere Ribosomen-inaktivierende Proteine sind aus Pflanzen und Pilzen gewonnen worden: Gelonin, Saporin, Trichosanthin und Mitogellin. Teilweise wurden diese Substanzen auch schon erfolgreich getestet. Die Toxine bestehen aus 2 Ketten, einer A- und einer B-Kette. Die B-Kette vermittelt das Eindringen des Toxins in die Zelle, aber auch die Bindung an die Zelle. Die Tatsache, daß die B-Kette auch an andere Zellen als die Krebszellen bindet, war bisher für die beobachteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Immuntoxinen verantwortlich. Durch Mutationen im Gen für die B-Kette des Diphtherietoxins, die für die Bindungsfähigkeit an Zelloberflächen verantwortlich ist, konnte eine Blockierung dieser Eigenschaft erreicht werden. Somit entsteht bei der Kopplung des mutierten Toxins mit monoklonalen Antikörpern ein Immuntoxin gleicher Toxizität, aber höherer Spezifität. Die Nebenwirkungen sind weitaus geringer als bei den herkömmlichen Immuntoxinen. Die Kristallstruktur von Diphtherietoxin erinnert in ihrem Rezeptor-bindenden Teil an die β-Faltblattstruktur des Immunglobulins. Die Domänen für die Translokation des Toxins in die Zelle und die katalytische Domäne bilden getrennte Einheiten des Moleküls. Gute Erfolge konnten mit rekombinanten Immuntoxinen erzielt werden, bei denen der Komplex aus Antikörper und Toxin nicht chemisch hergestellt, sondern von Bakterien als Fusionsprotein erzeugt wird. CD5+, ein Immuntoxin, bestehend aus Ricin und einem Antikörper gegen den CD5-Marker (CD-Marker), wurde Patienten mit Abwehrreaktionen des transplantierten Organs (in diesem Fall Knochenmark) gegen den Empfänger (GVHD, graft versus host disease; Graft-versus-host-Reaktion) mit Erfolg verabreicht. Auch die Kopplung von Ricin an einen Antikörper gegen CD19, einen pan-B-Zell-Marker, konnte mit Erfolg gegen B-Zell-Tumore eingesetzt werden. Alternativ zur Fusion an Antikörper kann das Toxin an Trägermoleküle gekoppelt werden, deren Rezeptoren auf den Zielzellen vorhanden sind, wie z.B. Interleukine. Ein Problem stellt aber weiterhin die Immunantwort des Patienten sowohl gegen die Toxin- als auch gegen die Antikörperkomponente des Immuntoxins dar. Dies soll durch die Verwendung von humanisierten Antikörpern bzw. körpereigenen Trägermolekülen und körpereigenen Abwehrmolekülen, wie z.B. die pankreatische RNAse, umgangen werden. bifunktionale Antikörper, Autoimmunkrankheiten, Krebs.

U.T.

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