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Lexikon der Biologie: Philadelphia-Chromosom

Philadelphia-Chromosoms [benannt nach der amerikan. Stadt], Abk. Ph1, die erste spezifische Chromosomenaberration, die mit Krebs assoziiert gefunden wurde und ihren Namen nach dem Ort der Entdeckung erhielt. Ph1 wird in 90% der leukämischen Zellen (Leukämie) von CML-Patienten (chronisch-myeloische Leukämie) und in einigen Patienten mit ANLL (akute nicht-lymphocytische Leukämie) oder ALL (akute lymphocytische Leukämie) gefunden und entsteht durch reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22. Dabei wird ein Stück des langen Arms von Chromosom 22 auf das Chromosom 9 transloziert und gleichzeitig ein Stück der Spitze des langen Arms von Chromosom 9 auf Chromosom 22. Es resultieren also 2 abnormale Chromosomen, das verkürzte Chromosom 22 (Ph1) und das abnormale Chromosom 9, genannt 9q+ ( vgl. Abb. ), die beide in CML-Zellen auftreten. Das zelluläre Proto-Onkogenabl, das für eine Tyr-Protein-Kinase (Tyrosin-Kinase) codiert, gerät durch diese Translokation unter die Kontrolle des bcr-Gens (breakpoint cluster region) und wird mit ihm gemeinsam transkribiert (Transkription), so daß ein langer RNA-Präkursor des neuen bcr-abl-Fusionsgens entsteht. Nach dem Spleißen, bei dem das 5'-Exon von bcr mit einem spezifischen Exon in der Mitte des c-abl Gens verknüpft wird, führt die Translation dieser mRNA zur Synthese eines 210-kDa-Proteins (P210). Diese Fusion erzeugt ein neues Protein, in dem die Kinase-Aktivität erhalten und erhöht ist. Die transformierende Eigenschaft von Ph1 wird vermutlich durch die Expression des bcr-abl-Fusionsgens in Stammzellen und durch die veränderte Spezifität und Aktivität des P210 im Vergleich zum normalen 145-kDa-c-abl-Genprodukt verursacht. Auch bei dem höchst onkogenen Abelson-Maus-Leukämie-Virus, einem Retrovirus (Retroviren), das Leukämien an B-Lymphocyten von Mäusen verursacht, konnte das abl-Gen als transformierendes Gen erkannt werden. Hier wird v-abl als Fusionsprotein mit dem viralen gag-Gen exprimiert, und das gag-abl-Fusionsgenprodukt zeigt ebenfalls Tyrosin-Kinase-Aktivität.



Philadelphia-Chromosom

1 Karte der menschlichen Chromosomen 9 und 22 mit den Banden nach Giemsa-Färbung und den Loci von bcr und c-abl. 2 Schematische Darstellung der reziproken Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 und der resultierenden abnormalen Chromosomen 9q+ und Ph1.

Copyright 1999 Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg
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