Lexikon der Biologie: Proteinkinase C
Proteinkinase Cw, Abk. PKC, Bezeichnung für eine Familie von cytosolischen Serin-Threonin-Kinasen (Proteinkinasen) mit relativen Molekülmassen von 68.000 bis 84.000, die eine Schlüsselfunktion bei der Signaltransduktion einnehmen, die Zell-Proliferation, -Differenzierung und weitere Zellfunktionen regulieren. Bisher sind in Säugern 11 verschiedene PKC-Isoenzyme bekannt, die mit griechischen Buchstaben bezeichnet werden. 4 konstante Regionen (C1–C4) und 5 variable Regionen (V1–V5) bauen das PKC-Molekül auf, das aus einer aminoterminalen, regulatorischen Domäne und einer C-terminalen, katalytischen Domäne besteht ( vgl. Abb. ). Die regulatorische Domäne weist eine Pseudosubstratstelle (Pseudosubstrat-Domäne) auf, die in Abwesenheit von aktivierenden Faktoren die Substrat-Bindestelle blockiert, sowie eine cysteinreiche (Cystein) Region, die ein Zink-Finger-Motiv (Bindemotiv, Zink-Finger-Proteine) bildet und als Bindestelle für den aktivierenden sekundären Botenstoff Diacylglycerol (DAG) oder für sog. Tumorpromotoren, die Phorbolester, dient. Die aktivierende Wirkung von DAG kann durch Phorbolester simuliert werden, die eine ähnliche Struktur besitzen und deshalb in der Lage sind, die Proteinkinase C anzuschalten. Dies erklärt, warum Phorbolester, obwohl sie selbst nicht cancerogen sind, die Wirkung von tumorinduzierenden Stoffen verstärken. Eine langanhaltende Inkubation mit Phorbolestern kann zur down-Modulation der PKC führen. Die PKCζ weist keine DAG/Phorbolesterbindestelle auf. Von den 11 bekannten PKC gehören 4 (PKCα, PKCβI, PKCβII und PKCγ) zu den sog. konventionellen PKC, die eine Ca2+-Bindestelle besitzen. In der katalytischen Kinase-Domäne sind eine ATP-Bindestelle, die Substratbindestelle und die Phosphattransfer-Region lokalisiert. Beide Domänen werden durch die V3-Region getrennt, die eine Spaltstelle für Proteasen darstellt. Die PKC-Isoenzyme unterscheiden sich teilweise in ihrer gewebespezifischen Expression, der subzellulären Lokalisation, Substratspezifität und Aktivierbarkeit. – Ein Aktivator für die meisten PKC-Isoenzyme ist der membranständige sekundäre Botenstoff Diacylglycerol (DAG). DAG entsteht durch Phospholipase C (PLC-)vermittelte Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) als Antwort auf die Stimulation von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen oder anderen Rezeptorsystemen oder auch durch Hydrolyse von Phosphatidyl-Cholin. Wenn die Zelle nicht hormonell stimuliert ist, befindet sich die PKC als lösliches Protein im Cytoplasma und ist katalytisch inaktiv. Bei einem Anstieg des cytosolischen Ca2+-Gehalts (Calcium) wird die PKC auf der cytoplasmatischen Seite der Plasma-Membran gebunden, wo das Enzym an DAG und Phospholipide wie Phosphatidylserin bindet. Die calciumabhängigen PKC-Isoenzyme benötigen außerdem den sekundären Botenstoff Ca2+, der durch den sekundären Botenstoff Inositoltriphosphat (IP3) aus intrazellulären Depots freigesetzt wird. Lösliches IP3 entsteht neben DAG aus der Hydrolyse von PIP2 durch die PLC. DAG erhöht die Aktivität von Proteinkinase C, indem es die Schwellenkonzentration für Calcium reduziert, die nötig ist, um Proteinkinase C anzuschalten. – Aktivierte PKC zeigt Autophosphorylierungsaktivität (Autophosphorylierung), deren Bedeutung noch unklar ist. Durch proteolytische Aktivität der Ca2+-abhängigen Proteasen Calpain I und II (Calpaine) werden die PKC-Proteine in der V3-Region gespalten, so daß ein regulatorisches und ein konstitutiv aktives katalytisches Fragment entstehen. Zu den heute bekannten Substraten verschiedener PKC-Isoenzyme gehören sehr unterschiedliche Proteine, z.B. Proteine der Signaltransduktion wie die Raf-Kinasen, die S6-Kinase, Ras (Ras-Proteine) und GAP, der EGF-Rezeptor (epidermal growth factor), Ionenkanäle und Ionenpumpen wie der Na+/H+-Antiporter, die Glykogen-Synthase der Leber, Transkriptions- und Translationsfaktoren, die DNA-Topoisomerase I (DNA-Topoisomerasen), Lamin B (Lamine) sowie Cytoskelett-assoziierte Proteine wie die MARCKS-Proteine (MARCKS). Die PKC beeinflußt die Genexpression über sog. TPA-response elements (TREs). Die PKC α, -β, -δ, -ε und -ζ sind in allen Zelltypen nachweisbar, die PKC γ z.B. wird spezifisch nur im Zentralnervensystem exprimiert. – Neuerdings wird eine Beteiligung der PKCε an der Regulation der Schmerzempfindlichkeit (Schmerz) vermutet. Eine Hemmung der PKC reduziert die Schmerzreaktion auf viele sensibilisierende Substanzen, hat aber offensichtlich keinen Einfluß auf die grundlegenden Schmerzgrenzen, die der Körper zum Selbstschutz benötigt. ERK, MAP-Kinase, regulierte Exocytose.
L.H./S.Kl
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Proteinkinase C
Schematische Darstellung des Mechanismus der Aktivierung und Inaktivierung der Proteinkinase C (PKC). Die C1-Region in der regulatorischen Domäne (hellgrau) enthält eine Pseudosubstratstelle (P), die eine hohe Sequenzähnlichkeit zum tatsächlichen Substrat der PKC hat. Bindet die C1-Domäne an die Substratbindestelle der C4-Region der katalytischen Domäne (dunkelgrau), dann ist die PKC inaktiv. Durch Bindung von Diacylglycerol (DAG) oder anderen Lipiden an die C1-Domäne muß es zu einer Konformationsänderung der PKC kommen, so daß die Substratbindestelle freigegeben wird. Dadurch wird die PKC aktiviert, und die Substrate können an die nun zugängliche Substratbindestelle gebunden und phosphoryliert werden.
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