Lexikon der Biologie: regulierte Exocytose
regulierte Exocytosew [von *regul- , Exocytose], Fusion sekretorischer Vesikel mit der Plasma-Membran nach Zellaktivierung und Abgabe der darin enthaltenen Substanzen, z.B. bei der Sekretion von Neurotransmittern, von Verdauungs-Enzymen des exokrinen Pankreas und vielen Hormonen. Cytosolische Proteine sind sowohl für die konstitutive (d.h. dauernde, ohne gezielte Aktivierung ablaufende) als auch für die regulierte Exocytose nötig. Die konstitutive Exocytose bleibt auch bei starker Reduktion der Ca2+-Konzentration (Calcium) unbeeinflußt, ist aber von GTP-Hydrolyse (Guanosin-5'-triphosphat) abhängig. Die regulierte Exocytose hingegen wird bei Tieren und Pflanzen durch Erhöhung der Ca2+-Konzentration aktiviert. Sie ist durch GTP-Analoga oft stimulierbar. Es kommt zu einer getriggerten Fusion vorgeformter Vesikel mit der Plasmamembran (Exportproteinsynthese). Beispielsweise erfolgt die Neurotransmitterfreisetzung durch die Fusion vorgedockter Vesikel mit der Plasmamembran in der sog. Aktivierungszone am synaptischen Spalt (Synapsen). Weitere Vesikel sind über Synapsin I (Synapsin) an das Zellskelett (Actin oder Fodrin) gebunden und dissoziieren nach Phosphorylierung und damit verbundener Änderung der Konformation von Synapsin durch eine Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinase (Calmodulin-abhängige Proteinkinasen), ein Vesikelprotein, von diesem ab. In anderen Zelltypen bildet das Actinnetzwerk eine Barriere für die Vesikelfusion. Bei Zellaktivierung kommt es zur Auflockerung und Reorganisation des Netzwerks. Eine Vielzahl Ca2+-bindender Proteine (Calciumbindendes Protein; über 10 Gene sind bekannt) ist an den einzelnen Schritten beteiligt.
An der regulierten Exocytose sind u.a. folgende Proteine beteiligt: a) cytosolische Proteine und Membranproteine: an der Plasmamembran: Annexin II stimuliert die Exocytose und bildet möglicherweise eine Verbindung zwischen der Plasmamembran und Vesikeln. Annexine können multimere Strukturen an Membranen bilden und könnten Ca2+-Kanäle (Calciumkanäle) ausbilden. Proteine der zu den molekularen Chaperonen (Polypeptidketten bindende Proteine) gehörenden 14-3-3-Genfamilie (Exo1 und 2) interagieren mit Komponenten von Signaltransduktionswegen (Signaltransduktion) im Cytoplasma und stimulieren vermutlich ebenfalls die Exocytose. Die Proteinkinase C reguliert die Exocytose durch Phosphorylierung von Substratproteinen. Sie bindet wie das Ca2+-bindende Protein Syntagmin, das wahrscheinlich als Sensor für die intrazelluläre Ca2+-Konzentration fungiert, an RACK (receptor for activated C-kinase). b) Proteine der sekretorischen Vesikel: Synaptophysin: Hauptmembranprotein synaptischer Vesikel; Synaptotagmin: bindet Ca2+ und Phospholipid und könnte auf einen Ca2+-Einstrom hin in die Membran eingelagert werden und interagiert vermutlich mit den präsynaptischen Membranproteinen Syntaxin und Neurexin; bindet an Ca2+-Kanäle; Synaptobrevin: Protein, das in 2 Isoformen, VAMP1 und 2 (VAMP als Abk. für Vesikel-assoziiertes Membranprotein), auftritt und bei der Fusion über einen Proteinkomplex mit dem Syntaxin der Plasmamembran verbunden ist. c) GTP-bindende Proteine: Familie der rab-Proteine (verwandt mit Sec4 bei Hefe), die für das gezielte Auffinden der Dockingstelle mitverantwortlich gemacht werden, ARF-Proteine (ARF steht für ADP-Ribosylierungsfaktor; ADP-Ribosylierung von Proteinen) und heterotrimere G-Proteine; d) Plasmamembranproteine: Familie der Neurexine; Syntaxin A, B: interagieren mit den Vesikelproteinen Synaptotagmin und Synaptobrevin; SNAP-25 (soluble NSF-attachment protein, relative Molekülmasse ca. 25.000) und Synaptobrevin 2; letztere 4 Proteine interagieren in ATP-abhängiger Weise mit dem 20S-Partikel, das aus den Proteinen NSF (N-ethylmaleimide-sensitive factor) und SNAP-25 gebildet wird, und bilden einen Fusionskomplex (SNARE). Diese Proteine sind unter Beteiligung weiterer cytoplasmatischer Proteine am Golgi-Transport (Golgi-Apparat) beteiligt. Es gibt verschiedene Modelle über das Zusammenwirken der verschiedenen Proteine; der genaue Mechanismus ist allerdings noch nicht eindeutig geklärt. Zudem sind Proteine wie NSF oder Annexine auch an der konstitutiven Exocytose beteiligt. Eine entscheidende Rolle bei der regulierten Exocytose kommt der Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration zu. Sie erlaubt erst die Fusion regulierter Vesikel mit der Plasmamembran, während konstitutive Vesikel spontan fusionieren. Membranfusion.
S.Ma./S.Kl.
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