Lexikon der Biologie: Rel-Protein-Familie
Rel-Protein-Familiew, Familie von Transkriptionsfaktoren, deren Mitglieder über eine N-terminale, 300 Aminosäuren lange, konservierte Domäne verfügen. Nach dem ersten gefundenen Familienmitglied – dem Produkt des Onkogensv-rel (viral-rel) des Vogel-(Truthahn-)Virus REV-T (reticuloendotheliosis virus strain T) – wird diese als Rel-Domäne bezeichnet. Die Rel-Domäne ( vgl. Abb. ) ist verantwortlich für die Bindung an die DNA (Desoxyribonucleinsäuren), die Dimerisierung der Untereinheiten und für die Interaktion mit den Inhibitoren aus der I-κB-Proteinfamilie. Zusätzlich enthält sie eine Kernlokalisationssequenz (Kernlokalisationssignal). Bisher fand man in Säugetieren 5 Rel/NF-κB-Familienmitglieder: NF-κB1 (p50), das nach der endoproteolytischen Abspaltung eines Peptid-Fragments aus dem Vorläufermolekül p105 entsteht, NF-κB2 (p52) mit dem Vorläufer p100, RelA (p65), RelB und c-Rel. – In Drosophila melanogaster wurden bis heute 3 Rel/NF-κB-Proteine beschrieben: Dorsal, Dif und Relish. Dorsal (Produkt des dorsal-Gens; Dorsal-Protein), das erste in Fliegen entdeckte Rel/NF-κB-Protein, ist als Morphogen an der Ausbildung der dorsoventralen Achse der Fliege beteiligt, während Dif die Transkription von Immunitäts-Genen (Insektenimmunologie) stimuliert. Relish ist offensichtlich homolog zu den Vorläuferproteinen p105 und p100 und wird von Drosophila verstärkt im Verlauf von bakteriellen Infektionen exprimiert. – In Säugern regulieren Rel/NF-κB-Proteine die Genexpression, die Streß- und Immunantworten, Entzündungsreaktionen (Entzündung) sowie anti-apoptotische Prozesse (Apoptose) steuern. Der „klassische“ nukleäre Faktor κB (NF-κB) besteht aus p50-RelA-(p65)-Heterodimeren. Bereits 1986 entdeckte D. Baltimore, daß dieser Faktor die Expression der leichten Kette (L-Ketten) des Immunglobulins induziert. Abhängig von Zelltyp und Stimulus, können sich jedoch auch andere, aktive heterodimere Komplexe der Rel/NF-κB-Proteine bilden. p50- und p52-Homodimere wirken dagegen als Repressoren. Der Wirkmechanismus von Rel/NF-κB ist in den verschiedenen Spezies konserviert: Die Transkriptionsfaktoren halten sich im Komplex mit einem Inhibitor als nicht-aktive Heterodimere normalerweise im Cytoplasma auf. Wird die Zelle durch extrazelluläre Signale, etwa Streß, bakterielle oder virale Infekte oder Cytokine induziert, so phosphoryliert eine Kinase den Inhibitor. Dieser dissoziiert (Dissoziation; vermutlich ausgelöst durch die Phosphorylierung) von den Rel-Proteinen, wird ubiquitiniert (Ubiquitinierung von Proteinen) und anschließend durch das Proteasom abgebaut. Die freigesetzten Rel/NF-κB-Proteine wandern daraufhin in den Zellkern (Kerntransport von Proteinen, Proteintransport), wo sie an κB-Erkennungssequenzen (Erkennungsstellen) mit der Basenfolge (Basensequenz) GGGRNNYYCC (R = Purinbase, Y = Pyrimidinbase, N = beliebige Base) binden. Beide NF-κB-Untereinheiten binden an die Consensus-Sequenz und fixieren den Transkriptionsfaktor in der großen Furche des DNA-Strangs. – Die Regulation durch Rel/NF-κB-Proteine läßt sich am Beispiel von Dorsal veranschaulichen. Dorsal wird von Drosophila in einem Entwicklungsstadium exprimiert (differentielle Genexpression, Musterbildungsgene), in dem sich die Kerne in der Peripherie des sich entwickelnden Embryos befinden (Embryonalentwicklung [Abb. Frühentwicklung bei Drosophila]). In diesem Stadium, dem sog. syncytialen Blastoderm (Blastodermstadium), haben sich noch keine Zellwände zwischen den Kernen ausgebildet. Dorsal sammelt sich in den Zellkernen der ventralen Seite des Embryos an, wogegen es auf der dorsalen Seite im Cytoplasma verbleibt. Dadurch werden in den Kernen der ventralen Seite bestimmte Gene aktiviert oder reprimiert, wodurch die weitere Differenzierung eingeleitet wird. Das induzierende Signal für diesen Prozeß wird durch ein Oberflächenmolekül – das Produkt des toll-Gens – vermittelt, das interessanterweise Ähnlichkeiten mit dem Interleukin-2-Rezeptor (Interleukine) aufweist. Die Inhibitoren der Rel/NF-κB-Proteine wurden ebenfalls charakterisiert. Dorsal wird durch das Protein Kaktus (Cactus) inhibiert, dessen Name auf das Aussehen von Embryos der Kaktus-Mutanten zurückgeht. NF-κB wird durch das Protein I-κB (Inhibitor κB) gehemmt, das in den Formen α, β, γ und ε auftritt. Weitere Inhibitoren sind Bcl-3 und die Vorläuferproteine p105 und p100. Zu den Proteinen, deren Expression durch NF-κB induziert wird, gehören: Cytokine, etwa Il-1, Il-2, Il-2R, Il-6, Il-8, TNFα (Tumor-Nekrosis-Faktor), TNFβ, Lymphotoxin, Interferon-γ (Interferone), die Immunzellen aktivieren oder Entzündungsreaktionen steuern; Adhäsionsmoleküle (Adhäsine) wie V-CAM-1 (CAMs), ELAM-1 (Selektine) und ICAM-1, die für die Zellmigration und -reparatur nötig sind und Akutphasenproteine (Akutphasenreaktion), z.B. Serumamyloid-Protein und saures Glykoprotein (Orosomucoid). NF-κB selbst wird durch bakterielle oder virale Infektionen (Virusinfektion), virale Proteine, Parasiten, T-Zell-Mitogene, Cytokine, reaktive Sauerstoffintermediate (freie Radikale), UV-Licht (Ultraviolett), DNA-schädigende Stoffe (Mutagene), doppelsträngige RNA (Ribonucleinsäuren) und bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) induziert. Viren ihrerseits machen sich die induzierende Wirkung des Transkriptionsfaktors zunutze. So aktiviert NF-κB z.B. Gene von Adenoviren, SV40 (Polyomaviren), Cytomegalievirus, humanem T-Zell-Leukämie-Virus (HTLV-1; HTLV) und HIV-1 (HIV). Fehlregulationen des NF-κB-Signalwegs können verschiedene Krankheiten auslösen, z.B. neurodegenerative Krankheiten, Asthma, Arthritis und einige Krebsarten (Krebs). NF-AT.
U.T./H.Z.
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Rel-Protein-Familie
Schematische Darstellung der Mitglieder der v-Rel-Protein-Familie. Die Rel-Domäne ist durch einen schwarzen Kasten dargestellt. Sie hat eine ungefähre Länge von 300 Aminosäuren (AS). Eine vermutete Phosphorylierungsstelle (P) sowie die Signalsequenz für den Transport in den Kern (NTS) befinden sich am carboxyterminalen Ende der Rel-Domäne. p50 weist als Besonderheit ein insert in der Rel-Domäne auf. Bei den einzelnen Proteinen handelt es sich um: das v-rel-Onkogen-Produkt des Vogelvirus (v-Rel; REV-1, reticuolendotheliosis virus strain T), das entprechende zelluläre Onkogen-Produkt des Truthahns und des Menschen (c-Rel), die beiden Untereinheiten von NF-κ B (p50 und p65) sowie das Produkt des Entwicklungsgens „dorsal“ von Drosophila melanogaster. Die carboxyterminalen Bereiche der Proteine sind weniger konserviert. Einige Besonderheiten in diesem Bereich sind Prolin-reiche und Glutamin-reiche Abschnitte (pro und gln), die in Aktivatoren der Transkription zu finden sind, sowie Ankyrin-ähnliche Wiederholungssequenzen (ank) in dem Vorläufer-Protein von p50. Dieses Vorläufer-Protein hat eine relative Molekülmasse von etwa 100.000.
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