Lexikon der Biologie: Transkriptionsfaktoren
Transkriptionsfaktoren, im allgemeinen DNA-bindende Proteine (Protein-DNA-Interaktion), die positiv oder negativ regulierend auf die Transkription eines oder mehrerer Gene einwirken. Sie werden auch als trans-wirkende Faktoren bezeichnet, da sie ihre Effekte prinzipiell an jeder Stelle des Genoms ausüben können (Cis-Trans-Wirkung). I.e.S. versteht man unter Transkriptionsfaktoren Proteine, welche die Rate der Initiation der Transkription (Rate der mRNA-Herstellung [messenger-RNA]) beeinflussen. – Die Interaktion mit DNA (Desoxyribonucleinsäuren) wird durch bestimmte Domänen bzw. Bindemotive (s.u.) vermittelt, die an besondere Sequenzabschnitte (Zielsequenzen) in der Region eines Promotor2}, enhancers oder silencers binden. Die sequenzspezifische Proteinbindung an die DNA wird in der Regel durch unspezifische Kontakte mit dem Zucker-Phosphat-Rückgrat der DNA stabilisiert. Über Protein-Protein-Interaktionen nehmen Transkriptionsfaktoren zudem Kontakt mit der RNA-Polymerase sowie weiteren Proteinen (z.B. anderen Transkriptionsfaktoren) auf. Sowohl für die DNA-Bindung als auch die Protein-Protein-Interaktionen von Transkriptionsfaktoren ist die lokale Chromatinorganisation bzw. die Anordnung der Nucleosomen von Bedeutung. Dadurch werden sowohl die Zugänglichkeit von Zielsequenzen für die Faktoren als auch die Topologie der DNA und damit die Positionierung von weit entfernt liegenden Sequenzbereichen beeinflußt (Transkriptionskontrolle). Alle diese Interaktionen resultieren schließlich in Änderungen der Aktivität der vom Promotor aus startenden RNA-Polymerase und damit der Initiationsrate für die RNA-Synthese eines Gens. – Transkriptionsfaktoren können aufgrund verschiedener Kriterien eingeteilt werden. Aufgrund der Struktur ihrer DNA-bindenden Domäne unterscheidet man z.B. Transkriptionsfaktoren mit helix-turn-helix-Motiv, helix-loop-helix-Motiv, HMG-Box-Domäne, Homöobox, Leucin-Zipper-Motiv, POU-Domäne und Zink-Finger-Domäne (Zink-Finger-Proteine). Nach ihrer Spezifität für die Regulation von Genaktivitäten werden generelle Transkriptionsfaktoren (GTF) von spezifischen oder regulatorischen Transkriptionsfaktoren (RTF) unterschieden. Generelle Transkriptionsfaktoren, wie z.B. der TFIID-Komplex (Transkriptions-Faktor D für die RNA-Polymerase II), der das TATA-Bindeprotein beinhaltet, bilden durch Assoziation mit dem Promotor den sog. Präinitiationskomplex. Mit Bindung der RNA-Polymerase und des ersten Nucleosidtriphosphats (2'-Desoxyribonucleosid-5'-triphosphate, Ribonucleosid-5'-triphosphate) bildet sich der Initiationskomplex. Die Anwesenheit der generellen Faktoren ist die Minimalanforderung für die Initiation der Transkription und für eine geringfügige, basale Transkriptionsaktivität aller Gene einer Gen-Klasse (hier der von der RNA-Polymerase II transkribierten Gene; vgl. Infobox ) verantwortlich (Genregulation). Die spezifischen/regulatorischen Transkriptionsfaktoren sind hingegen wichtig für die differentielle Genexpression und sind in der Lage, die nur geringe, basale Transkription bestimmter Gene um ein Vielfaches zu verstärken. Sie binden an sog. Response-Elemente innerhalb oder in der Nähe von Promotoren oder spezifischen, meist weiter upstream gelegenen regulatorischen Sequenzen, wie enhancer oder silencer. Mechanismen der Signaltransduktion wiederum bestimmen die Aktivität regulatorischer Transkriptionsfaktoren. Der Aktivitätszustand kann u.a. direkt durch Synthese (z.B. bei Proteinen mit Homöodomäne), Dephosphorylierung oder Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors (z.B. bei CREB oder beim Transkriptionsfaktor AP-1, einem Heterodimer aus Jun und Fos), indirekt durch Abspaltung des Faktors aus einem Vorläufer-Molekül (z.B. bei Verarmung an Cholesterin), Bindung eines Liganden (z.B. bei Steroidrezeptoren) oder Freisetzung eines Inhibitors (z.B. bei NF-κB; Rel-Protein-Familie) verändert werden. Einige regulatorische Transkriptionsfaktoren sind Produkte von Onkogenen (z.B. Fos, Jun, Myc [c-myc], NF-κB). Weiterhin sind noch Proteine bekannt, die allein über Protein-Protein-Wechselwirkungen, und ohne mit der DNA Kontakt aufzunehmen, in der Lage sind, die Transkriptionsrate eines Gens zu beeinflussen. Diese Faktoren werden als Transkriptionsaktivatoren bezeichnet und stellen ausschließliche oder zusätzliche Kontakte zwischen mehreren, an ihre Zielsequenzen auf der DNA gebundenen Transkriptionsfaktoren oder/und zwischen diesen und der RNA-Polymerase her.
E.G./M.B.
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