Lexikon der Biologie: Ubiquitin
Ubiquitins, ein im Cytoplasma, in Chloroplasten, an Zelloberflächen, Membranen und im Zellkern von Eukaryoten gefundenes Protein mit einer hochkonservierten Sequenz von 76 Aminosäure-Resten und einer relativen Molekülmasse von ca. 8500. Eine wichtige Rolle von Ubiquitin ist die Beteiligung an einem (von wahrscheinlich mehreren) proteolytischen Stoffwechselweg(en), wobei es an das Zielprotein gleichsam als Abbauanweisung für eine Protease gebunden wird. Der Proteinabbau (Proteolyse) wird mit der Aktivierung von Ubiquitin durch ein ATP-verbrauchendes Enzym E1 vorbereitet ( vgl. Abb. ). Hierbei erhält Ubiquitin am Carboxylterminus eine reaktive Thiolester-Gruppe (Thioester). In dieser Form wird es auch auf ein kleines Carrier-Protein E2 (Carrier) übertragen. Oft benötigt E2 noch eine Ubiquitin-Ligase E3, um Ubiquitin erfolgreich an die Aminogruppe der Peptidkette oder, wichtiger, ε-Aminogruppen der Lysin-Reste (Lysin) des abzubauenden Proteins zu koppeln (Ubiquitinierung von Proteinen). Ubiquitin besitzt auch einen Lysin-Rest und kann somit selbst ubiquitiniert werden, was zu Poly-Ubiquitin-Ketten führt. Eine ATP-abhängige Protease (ein Multi-Untereinheiten-Komplex mit einer relativen Molekülmasse von über 106, das 26S-Proteasom), verarbeitet dann das meist mehrfach ubiquitinierte Protein. Ubiquitin scheint durch eine besondere Tertiärstruktur gegenüber proteolytischen Prozessen geschützt zu sein und wird danach wiederverwendet. Weiterhin sorgen eine Reihe von Deubiquitinierungsproteinen dafür, daß versehentlich ubiquitinierte Proteine nicht abgebaut werden. Es ist noch nicht vollständig geklärt, wie proteineigene Signale die Auswahl zur Ubiquitinierung einleiten. Eine wesentliche Rolle spielt offensichtlich die aminoterminale (Aminoterminus) Aminosäure von Proteinen (Aminoende-Regel), die vom Carrier-Protein E2 erkannt und gebunden wird. Seit der Entdeckung von Ubiquitin im Jahre 1975 wird immer deutlicher, wie sehr ein präzise geregelter Proteinabbau für einen Stoffwechsel von Bedeutung ist, dessen Organismus sich permanent den wechselnden Umweltbedingungen anpassen muß. Ubiquitin hat aber noch andere Funktionen (eine Auswahl): – Die Ubiquitinierung von Kernproteinen induziert die Proteolyse und legt damit die DNA frei – entweder, um regulatorischen Prozessen oder um Reparatursystemen (DNA-Reparatur) den Weg zu öffnen. Histone sind aber ubiquitiniert, ohne einem Abbau zu unterliegen. Auch pflanzliche Actine können 1–2 Ubiquitinmoleküle binden, ohne abgebaut zu werden. Die Multigenfamilie von Ubiquitin liefert mindestens 3 Peptid-Vorstufen, welche nach Prozessierung nicht nur Ubiquitin, sondern auch essentielle ribosomale Proteine ergeben. Dabei unterstützt die Ubiquitin-Sequenz den Einbau der restlichen Sequenz in die Ribosomen, was funktionell an die Chaperonine (Polypeptidketten bindende Proteine) erinnert. – Zellstämme mit Mutationen im Ubiquitin-abhängigen Proteinabbau zeigen gravierende Wachstumsmängel oder sterben rasch. Ein wichtiger Befund war hierbei, daß ohne den Abbau spezifischer Cycline mit Hilfe von Ubiquitin die Zellen in der Metaphase der Mitose arretiert werden. – Die Muster der E2-Proteine fallen in unterschiedlich differenzierten Zellen eines Organismus unterschiedlich aus. Auch scheinen nicht dieselben E2's z.B. an Sporulierung und DNA-Reparatur beteiligt zu sein. – Phytochrom wird nach Umwandlung in die im Dunkelroten absorbierende Form ubiquitiniert und abgebaut. Für eine wachsende Zahl von Signaltransduktions-Abläufen (z.B. Phytohormone; pflanzliche Abwehr, Signaltransduktion) zeigt sich, daß gezielte Ubiquitinierung von Repressoren der Genexpression (gefolgt von deren proteolytischem Abbau) einen zentralen Schritt darstellt, über den auch eine Verschaltung verschiedener Signalketten (z.B. Auxin und Jasmonat) erfolgt. – Weiterhin spielt Ubiquitin u.a. beim Hitzeschock-Syndrom (Abbau denaturierter Proteine; Denaturierung, heat-shock-Proteine, heat-shock-response), beim nicht-pathologischen Muskelabbau sowie bei diversen degenerativen Syndromen im Neuralbereich (z.B. Alzheimersche Krankheit, Down-Syndrom, Creutzfeld-Jakob-Erkrankung; neurodegenerative Krankheiten) eine Rolle. Es scheint, daß die Zellen mehrere Abbausysteme sowohl für induzierbare wie für konstitutive Proteine besitzen, worin Ubiquitin eine wichtige, aber nicht universell notwendige Komponente ist. anaphase-promoting complex, Chromosomenkarte ( Chromosomenkarte I
Chromosomenkarte II
Chromosomenkarte III
Chromosomenkarte IV
).
B.La./M.B./P.N.
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Ubiquitin
Aktivierung von Ubiquitin (Ub) und ATP-abhängige Proteolyse der ubiquitinierten Substrate
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