Genetische Ursachen der Adipositas

Hannelore Daniel, Weihenstephan

Die Fähigkeit des menschlichen Organismus, Nahrungsenergie unabhängig von der Aufnahmeform (Kohlenhydrate, Proteine, Fett) in den Triglyceriden des Fettgewebes zu speichern, war für die Entwicklung der Spezies von elementarer Bedeutung. Nur dadurch konnten vor- und frühgeschichtliche Hominiden saisonale Schwankungen in Menge und Qualität des Nahrungsangebotes ausgleichen. Für den rezenten Menschen der nördlichen Hemisphäre ebenso wie zunehmend in Schwellenländern mit konstantem Überangebot an Nahrungsenergie und gleichzeitig abnehmendem Energieverbrauch wird die effiziente Energiekonservierung jedoch zum „genetischen Bumerang“, da sie zur übermäßigen Anlage von Depotfett mit den bekannten pathophysiologischen Konsequenzen führt.
Energieaufnahme und basaler Energieverbrauch werden einerseits zentral, d. h. über die hypothalamisch-hypophysäre Achse, andererseits ereignisbestimmt – also mahlzeitenabhängig oder stressbedingt – reguliert. Sowohl die Energiekonservierung, als auch die Bereitstellung von Energiesubstraten im Mangel werden durch eine Vielzahl von Hormonen und Rezeptoren, sekundären Botenstoffen und Enzymen in den verschiedenen Stoffwechselwegen reguliert. Für diese komplexen Regelkreise sind mehrere hundert Gene angelegt, deren Expression zur Bildung und Sekretion von unterschiedlichsten Funktionsproteinen führt, die gerichtet anabole oder katabole Stoffwechselwege beeinflussen. Inwieweit hierbei die genetische Variabilität für die Ausprägung der Adipositas bei einem Individuum eine Rolle spielt, soll hier anhand genetischer, biochemischer und epidemiologischer Befunde diskutiert werden. Dabei bleibt unmissverständlich festzuhalten, dass jede genetisch-biochemische Prädisposition zur Fettsucht sich nur in einer Ernährungsumwelt mit einem Überfluss an Nahrungsenergie ausprägen kann.
Genetische Variabilität bedeutet, dass unter der Vielzahl von beteiligten Genen einzelne oder mehrere Gene Sequenzunterschiede zwischen Individuen aufweisen und damit die Genprodukte, also die entsprechenden Proteine, einen unterschiedlichen Aufbau und damit meist auch eine modifizierte Wirkungsweise besitzen. Darüber hinaus können Sequenzunterschiede in Genbereichen, die für die Kontrolle der Expression des Gens (Promotorbereiche) verantwortlich sind, von großer Bedeutung sein. Eine unterschiedliche Rate der Genexpression und damit der Synthese des jeweiligen Proteins in einem Gewebe kann gegebenenfalls stärkere Effekte im Intermediärstoffwechsel herbeiführen, als ein Basenaustausch in einem kodierenden Genabschnitt.
Genetische Heterogenität betrifft die beiden Allele des Chromosomensatzes in unterschiedlichem Ausmaß, so dass zwischen den Allelen Sequenzunterschiede im gleichen Gen vorhanden sein können (heterozygote Anlage) oder in selteneren Fällen auch in beiden Allelen Basenaustausche gleicher Art auftreten, die damit eine homozygote Ausprägung darstellen.
Während allgemein die genetische Prägung als entscheidender Faktor für das Aussehen eines Menschen (z. B. Körperlänge, Haar- und Augenfarbe) akzeptiert ist und häufig verwandtschaftliche Beziehungen anhand der Physiognomie abgeleitet werden, wird die genetische Prädisposition für den metabolischen Phänotyp einschließlich der Körperfettmasse eines Individuums als weniger bedeutend eingestuft. Letztere wird allzu häufig als ausschließlich vom Essverhalten (Ernährungsverhalten) abhängig bewertet. Da Übergewicht und Adipositas vorwiegend, aber nicht ausschließlich, als Folge übermäßiger Energiezufuhr auftreten, stehen soziale, d. h. das Essverhalten beeinflussende Variablen scheinbar zu Recht im Vordergrund der Ursachenforschung. Da aber Ergebnisse tierexperimenteller Studien ebenso wie Zwillingsstudien belegen, dass auch Sozial- und Essverhalten eine genetische Disposition besitzen, kann die klassische Trennung sozialwissenschaftlicher und biochemischer Forschung bei der Suche nach den Ursachen der Adipositas nicht mehr in dieser Form aufrechterhalten werden. Gleichzeitig ist jedoch auch die Darstellung einer Kausalbeziehung zwischen genetischer Prädisposition und Körpermasse nur in wenigen Fällen beim Menschen beschreibbar.
Im Gegensatz zu den klassischen erblichen Stoffwechselerkrankungen muss nämlich die Adipositas (mit Ausnahme der sehr seltenen Formen) als ein Multi-Gen-Ereignis betrachtet werden, d. h., sie ist meist nicht ursächlich mit einem Gen oder einem diskreten Gendefekt in Verbindung zu bringen. Daher ist man gegenwärtig noch auf rein beschreibende epidemiologische Methoden angewiesen, bei denen statistisch ein bestimmter metabolischer Phänotyp mit entsprechenden molekulargenetischen Markern korreliert werden kann. Hierzu nutzt man vor allem Probanden mit identischem oder sehr ähnlichem Genom, da dadurch die Anzahl der möglichen genetischen Variablen drastisch reduziert wird.

Evidenz für eine genetische Prädisposition zur Entwicklung einer Adipositas

Die Frage, ob und in welchem Umfang genetische Faktoren die Körperfettmasse und damit das Körpergewicht determinieren, kann in idealer Weise an eineiigen Zwillingen studiert werden. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Zwillingspaare unmittelbar nach der Geburt getrennt und nach Adoption über lange Zeit in unterschiedlichem sozialen Umfeld aufgewachsen sind.
Entsprechende Studien wurden in der letzten Dekade mit vergleichsweise großen Zwillingskollektiven u. a. in Dänemark, Finnland und den USA durchgeführt. Aus der ersten dänischen Studie, die 1986 an 540 erwachsenen Zwillingen vorgenommen wurde, ergaben sich erste wichtige Hinweise auf die genetische Prädisposition des Körpergewichts. Dabei zeigte sich, dass der BMI eineiiger Zwillinge hochsignifikant miteinander korrelierte (r > 0,65 < 0,75), unabhängig davon, ob sie zusammen oder getrennt voneinander aufgewachsen waren. Gleichzeitig korrelierte der BMI dieser monozygoten Zwillinge, unabhängig von ihren Lebensumständen, signifikant mit dem BMI der leiblichen Mutter, schwächer mit dem des Vaters, nicht aber mit dem der Adoptiveltern. Im Gegensatz dazu konnten für den BMI dizygoter Zwillinge nur Korrelationskoeffizienten < 0,33 beobachtet werden, die aber nur für getrennt aufgewachsene Paare eine schwach signifikante Beziehung erkennen ließen (Abb.).
Auf der Basis dieser Ergebnisse war abzuschätzen, dass die Bedeutung genetischer Determinanten für die Varianz des BMI bei etwa 60–70 % liegt. Obwohl Kritiker der Zwillingsstudien darauf hinwiesen, dass die Lebensumstände adoptierter eineiiger Zwillinge in technisierten Ländern sehr ähnlich seien und damit die Variabilität des sozialen Umfelds unterbewertet wird, haben nachfolgende Studien in Finnland und den USA mit hunderten von Zwillingspaaren – auch in verschiedenen sozialen Schichten – die Ergebnisse bestätigen können. Auch in diesen Studien konnten genetische Faktoren für die Varianz des BMI mit 72 % bei Männern und 66 % bei Frauen festgestellt werden. Neben der Beziehung zwischen Genotyp und BMI wurde in den Zwillingsstudien auch eine signifikante Korrelation mit der regionalen Fettgewebeverteilung, der Häufigkeit von Hypertension (HT) und Diabetes Typ 2 (NIDDM) beobachtet. Auf der Grundlage einer multivariaten genetischen Modellanalyse wurde aus den Zwillingsstudien für die Korrelation zwischen Genotyp und der Wahrscheinlichkeit, an Adipositas, HT und NIDDM zu erkranken eine Varianz von 59 %, für die zwischen Umweltfaktoren und diesen Erkrankungen eine von 41 % berechnet. Darüber hinaus wiesen die Zwillingsstudien darauf hin, dass für die ca. 40%ige Varianz des BMI, die auf Umweltvariablen zurückgeführt werden kann, die aktuellen Lebensumstände im Erwachsenenalter einen größeren Einfluss ausüben, als die Umweltfaktoren in der Kinder- und Jugendzeit.
Neben den umfangreichen Zwillingsstudien gibt es auch Kohortenstudien an ausgewählten Bevölkerungsgruppen, in denen Adipositas in gehäufter Form auftritt. So lassen z. B. Pima-Indianer in besonderem Maße eine Prädisposition zum metabolischen Syndrom mit Adipositas, HT und NIDDM erkennen. Da die Indianerstämme Amerikas, ähnlich wie Einwohner polynesischer Inseln, teilweise über Jahrhunderte ihre Genpools konservieren konnten, bieten diese Gruppen für Studien zur Bedeutung genetischer Determinanten in der Entwicklung von Übergewicht und seinen Folgeerkrankungen besonders günstige Ausgangsbedingungen. Auf die Identifizierung einzelner Gene, die z. B. bei Pima-Indianern für die hohe Rate der Adipositas und des NIDDM verantwortlich gemacht werden, wird später noch näher eingegangen.
Zusammenfassend lässt sich aufgrund der beschriebenen epidemiologischen, insbesondere der Zwillings-Adoptions-Studien feststellen, dass eine signifikante Beziehung zwischen Genotyp und Körpermasse sowie Fettmasse eines Individuums besteht und dass diese Relation bedeutender ist als die Determinanten aus Umwelt und Sozialisierung. Dennoch erlauben diese Studien meist keine Zuordnung eines BMI-Phänotyps zu einem distinkten Gen oder gar Gendefekt. Hinweise auf einzelne Gene, die ursächlich – wenngleich nicht zwingend monokausal – mit der Adipositas assoziiert sind, liefern neue vergleichende molekulargenetische Studien am Menschen. Darüber hinaus haben tierexperimentelle Studien, insbesondere mit der Klonierung des ob- und db-Gens (Leptin) sowie dem Nachweis spezifischer Gendefekte eine Vielzahl neuer Erkenntnisse für die molekularen Ursachen des Übergewichts bereitgestellt. Nachfolgend werden einige wenige ausgewählte Kandidaten-Gene vorgestellt und ihr möglicher Zusammenhang mit der Adipositas diskutiert.

Gene und Gendefekte mit nachgewiesener Beziehung zur Entstehung der Adipositas

Wie bereits erwähnt, sind monogenetische Ursachen menschlicher Fettsucht sehr selten. Solche ließen sich u. a. für das Leptin, den Leptinrezeptor, das Proopiomelanocortin, die Prohormonconvertase, sowie den Melanocortin-4-Rezeptor zeigen. Für die Mehrzahl der Fälle menschlicher Fettsucht bieten diese Gendefekte jedoch keine Erklärung. Ergebnisse sog. Genom-scans lassen vermuten, dass die für die Adipositas verantwortlichen Gene vorwiegend auf den menschlichen Chromosomen 2, 10, 11 und 20 liegen. Kandidaten, bei denen eine genetische Heterogenität zur Funktionsvariabilität des Fettgewebes sowie der Energie liefernden bzw. verbrauchenden Stoffwechselprozesse führen und die damit die Adipositas promovieren, sind u. a. die Gene der β2- und β3-Adrenorezeptoren, die hormonsensitive Lipase, der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), die mitochondrialen Entkopplungsproteine 1–3, die LDL-Rezeptoren und der Peroxisomenproliferator-Aktivator-Rezeptor γ-2. Einige dieser Gene scheinen durch Gen-Gen-Interaktionen (z. B. β3-Adrenorezeptoren und Entkopplungsprotein-1), andere durch Gen-Umwelt-Interaktionen (z. B. β2-Adrenorezeptoren und physische Aktivität) ihre Bedeutung zu erhalten. Auch scheinen geschlechtsspezifische Faktoren hierbei eine große Rolle zu spielen. So sind einige Gene offenbar nur oder vorwiegend bei der Adipositas der Frau von Bedeutung (u. a. die β2- und β3-Adrenorezeptoren, der LDL-Rezeptor und TNF-α).

Gene mit nachgewiesener monokausaler Beziehung zur Adipositas

ob- und db-Gene
In den letzten Jahren wurden die für die Adipositas verantwortlichen Gene und Genprodukte des ob / ob- (obesity) und db / db-(diabetes)Phänotyps von Versuchstieren wie Maus und Ratte isoliert und charakterisiert. Das als ob bezeichnete Gen wurde bei einem Mäusestamm identifiziert, der durch spontane Mutation eine vererbbare Form schwerer Adipositas entwickelte.
Aufgrund von Parabioseexperimenten an Tieren – einer chirurgisch herbeigeführten Art siamesischer Zwillingspaare mit gemeinsamer Blutversorgung – formulierte man bereits früh eine Hypothese, wonach den ob-Mäusen ein im Blut zirkulierender, hormonähnlicher Faktor fehlt, der bei gesunden Mäusen vom Fettgewebe sezerniert wird und der es dem Organismus ermöglicht, die Größe seiner Fettdepots zu kontrollieren. Im Hypothalamus sollte dieser Faktor sowohl Nahrungsaufnahme als auch Energieverbrauch beeinflussen. Proportional zur Größe der Fettdepots sollte die Konzentration des Hormons im Blut ansteigen. Bei abgesunkenem Spiegel oder fehlendem Hormon sollte, entsprechend der Hypothese, der Körper nicht mehr adäquat auf ein Anwachsen der Fettdepots durch Einschränkung von Nahrungsenergieaufnahme und Steigerung des Energieverbrauchs reagieren können, was zu massiver Adipositas führt.
Das von Jeffrey Friedman 1994 identifizierte ob-Gen trug tatsächlich eine Mutation mit einem Funktionsverlust des Genproduktes (Leptin), der für die Fettsucht der ob-Maus verantwortlich war. Wie erwartet, ließ sich die mRNA des Leptins vor allem im Fettgewebe nachweisen, wobei das Genprodukt von 167 Aminosäuren im Fettgewebe gebildet und dann in die Blutbahn sezerniert wird. Der Beweis, dass das Produkt des ob-Gens tatsächlich einen der lange gesuchten Sättigungsfaktoren im Blut darstellt, wurde danach von vielen Arbeitsgruppen unabhängig voneinander erbracht. Sowohl bei ob-Mäusen als auch bei normalgewichtigen Wildtypmäusen beobachtet man nach intraperitonealer Injektion oder Injektion von Leptin direkt in das Gehirn eine deutliche Gewichtsreduktion, was sowohl auf eine verminderte Nahrungsaufnahme, als auch auf ausgeprägte metabolische Wirkungen zurückgeführt werden kann. Darüber hinaus kommt es zu einer selektiven Abnahme der Körperfettmasse bei den ob-Mäusen, zu erhöhtem Energieumsatz mit Wirkungen auf die Körpertemperatur und zur Abnahme der massiv erhöhten Insulin- und Glucosespiegel.
Die Erwartung, dass auch beim Menschen ein Mangel an funktionsfähigem Leptin und eine damit unterbrochene Rückkopplungskontrolle der Depotfettspeicher auf die Nahrungsenergieaufnahme ein auslösender Faktor der Adipositas ist, erwies sich jedoch als falsch. Zunächst konnten Mutationen im ob-Gen nur bei ganz wenigen Menschen nachgewiesen werden und zur großen Überraschung zeigten Adipöse generell höhere Leptinspiegel im Blut als Schlanke. Viele Studien an unterschiedlichen Probandenkollektiven zeigten, dass der Leptinspiegel hochgradig positiv mit dem BMI korreliert ist und eine diätetische Gewichtsreduktion zu einem Absinken des Leptinspiegels führt. Damit schienen Defekte im ob-Gen, für die Adipositas der ob-Maus verantwortlich, beim Menschen keine oder nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Wenngleich damit die Hoffnung, eines der zentralen Gene in der Entwicklung der Adipositas auch des Menschen gefunden zu haben, ebenso wie die Bemühungen, mit Leptin die Fettsucht therapieren zu können, sich nicht erfüllt haben, so bleibt es das Verdienst von Jeffrey Friedman, ein neues Hormonsystem entdeckt und dem Fettgewebe eine neue Rolle, nämlich die eines endokrinen Organs, zugeschrieben zu haben.
Kurz nach der Entdeckung des ob-Gens wurde auch der hypothalamische Leptinrezeptor identifiziert, kloniert und in bestimmten Gehirnregionen lokalisiert. Nach Bindung von Leptin übt der Rezeptor eine reziproke Kontrolle auf die Bildung und Freisetzung u. a. von Neuropeptiden wie Neuropeptid Y und Glucagon-like-peptide 1 aus. Diese Neuropeptide sind wichtige Mediatoren bei der zentralnervösen Kontrolle der Nahrungsaufnahme.
Aus den bereits zitierten Parabioseexperimenten mit ob- und db-Mäusen war abzuleiten, dass der db-Phänotyp mit einem Defekt des Rezeptors für den Sättigungsfaktor verbunden sein musste, da der zirkulierende Faktor bei db-Mäusen im Gehirn offensichtlich wirkungslos war. Natürlich ergab sich nach der Klonierung des Leptinrezeptors die Frage, ob es sich bei diesem um das Produkt des db-Gens handelte. Tatsächlich fanden sich bei db-Mäusen eine Reihe von Mutationen im Leptinrezeptor, die zu funktionsunfähigen Rezeptorproteinen führen. Diese Mutationen traten vor allem in den cytosolischen JAK-Kinase-Domänen (JAK: Januskopfkinasen) auf. Diese Protein-Kinase-Domänen sind in der Nervenzelle für die Signalweitergabe nach Bindung des Leptins an den Membranrezeptor notwendig. Ausgehend von diesen Studien wurde nach Mutationen im hypothalamischen Leptinrezeptor des Menschen gesucht, und wenige Individuen – meist mit verkürzten Formen des Rezeptors – wurden identifiziert. Ganz ohne Zweifel kommt aber dem Leptinrezeptor und vor allem seiner Zugänglichkeit für zirkulierendes Leptin eine wichtige Rolle in der Genese der Adipositas zu. Die hohen Plasmaleptinspiegel bei Adipösen legen es nahe, in Analogie zur Insulinresistenz bei Diabetes Typ 2 von einer zentralen Leptinresistenz auszugehen. Bestimmte Formen der Adipositas, bei denen der Überschuss an zirkulierendem Leptin keine oder unzureichende zentrale Wirkungen im Gehirn auslösen kann, könnten daher mit Veränderungen der Rezeptorzahl (-dichte) und den nachgeschalteten Signalprozessen in den Empfängerzellen und / oder in verändertem Transport des Leptins in die cerebrospinale Flüssigkeit bzw. über die Blut-Hirnschranke begründet sein.

RIIβ-Gen
Durch die gezielte Inaktivierung von Genen bei Mäusen (Knock-out-Technologie) kann heute fast jedes Gen in seiner Bedeutung für Fettspeicherung und -abbau, Energieverbrauch und Adipositasgenese untersucht werden. Ein Beispiel dafür, wie dies zum Verständnis von Signalwegen der Energiehomöostase beitragen kann, bietet die Inaktivierung des sog. RIIβ-Gens. Beim RIIβ-Genprodukt handelt es sich um eine der beiden regulatorischen Untereinheiten der cAMP-abhängigen Protein-Kinase A, die u. a. im Fettgewebe eine Erhöhung der Triglycerid-Lipaseaktivität nach Stimulation mit Catecholaminen vermittelt. Noradrenalin und Adrenalin erhöhen nach Bindung an β-Rezeptoren der Fettzelle über heterotrimere G-Proteine die Aktivierung der Adenylat-Cyclase und bewirken einen Anstieg des zellulären cAMP-Spiegels. cAMP bindet in der Folge an zwei regulatorische Untereinheiten (RI und RII) der Protein-Kinase A (PKA), die danach die katalytischen Untereinheiten freisetzt und u. a. die Lipase durch Phosphorylierung aktiviert. Dadurch freigesetzte Fettsäuren werden der β-Oxidation zugeführt und dienen der Energiegewinnung. Gleichzeitig vermittelt die PKA über CREB (cAMP response element binding protein) im Zellkern die Expression einer Reihe anderer Gene, deren Produkte in die Energiehomöostase eingreifen. Die Ausschaltung des Gens für eine der beiden regulatorischen Untereinheiten der PKA führte bei den Mäusen zu drastischen metabolischen Veränderungen. Die durch den knock-out verursachte erhöhte Sensitivität der PKA gegenüber cAMP führte zu einer gesteigerten Lipolyserate, einer gesteigerten Fettsäureoxidation sowie vermehrter Wärmeproduktion. Trotz gleicher Energiezufuhr wie bei Kontrollmäusen zeigten die Knock-out-Mäuse einen geringeren Fettansatz und nach einer Diät mit hohem Fettanteil (58 %) im Gegensatz zu den Kontrollen keine Zunahme des Depotfetts und der hepatischen Triglyceride. Diese spektakulären Ergebnisse dokumentieren, in welchem Maße Veränderungen in der Genexpression regulatorischer Proteine innerhalb der Signaltransduktionswege einer Zelle die Energiebilanz und den Umfang der Körperfettdepots beeinflussen können. Inwieweit genetische Heterogenität der Funktionsproteine dieser Signalketten an der Ausprägung der Adipositas beim Menschen beteiligt ist, wird zur Zeit intensiv untersucht. So gibt es Hinweise, dass bestimmte Polymorphismen z. B. der in diese Signalkette eingeschalteten GTP-bindenden heterotrimeren G-Proteine der Adrenorezeptoren mit der Häufigkeit der Adipositas in verschiedenen Bevölkerungsgruppen einhergehen.

Entkopplungsproteine
(E uncoupling proteins: UCPs)
Bei den UCPs handelt es sich um Proteine der mitochondrialen Innenmembran. Sie fungieren als Protonenkanal, der den elektrochemischen Protonengradienten an der Membran kollabieren lässt. Der durch die Elektronentransportkette geschaffene mitochondriale Protonengradient dient normalerweise der ATP-Synthese durch die F₀/ F₁-ATPase. Nach einem Kollaps des Protonengradienten durch die Expression und Aktivierung der UCPs wird die ATP-Synthese umgangen und die Energie der Substratoxidation in Form von Wärme abgestrahlt. Die Bedeutung der UCPs wird daher vor allem bei kleinen Säugern und Winterschläfern in der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur und der Anpassung der Energieausgabe an unterschiedliche Energieaufnahme gesehen. UCPs wurden ursprünglich nur im braunen Fettgewebe nachgewiesen. Da diesem jedoch in der Energiehomöostase des Menschen keine nennenswerte Rolle zugeschrieben werden kann, fanden die UCPs beim Menschen bisher kaum Beachtung. Dies änderte sich jedoch dadurch, dass einerseits die Expression von weiteren UCPs z. B. im weißen Fettgewebe und im Muskelgewebe nachgewiesen werden konnte und andererseits die UCP-Gene des Menschen Variabilität aufweisen. Neuere Untersuchungen weisen insbesondere einer Insertion von 45 Basenpaaren in der 3'-nicht-translatierten Region des Exons 8 im UCP-2-Gen eine Beziehung zur Adipositas zu. Welche Bedeutung einzelnen Polymorphismen in den Genen der UCPs zukommt, wird die nächste Zukunft zeigen, da sich gegenwärtig viele molekulargenetische Kohortenstudien auf die Entkopplungsproteine konzentrieren. Ganz ohne Zweifel werden diese Studien auch neue Erkenntnisse zur quantitativen Bedeutung der UCPs für die Energiehomöostase beim Menschen liefern.

Adrenorezeptoren
Catecholaminrezeptoren werden nach ihrer Bindungsspezifität in verschiedene Klassen und Subtypen eingeteilt. Alle werden als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren in den Plasmamembranen des Fettgewebes nachgewiesen und regulieren dort u. a. die zelluläre Lipolyserate. Im Fettgewebe binden die Catecholamine an α-2-, β-1-, β-2-, und β-3-adrenerge Rezeptoren. Die α2-Rezeptoren koppeln mit G_i-Proteinen (inhibitorische heterotrimere G-Proteine) und hemmen die Bildung von cAMP und die Lipolyse. Die β-Rezeptoren binden an stimulatorische G-Proteine (G_s-Typen) und stimulieren die Bildung von cAMP und fördern damit die Lipolyserate. Die β1-Rezeptoren werden bei geringen Catecholaminkonzentrationen stimuliert, während die β-3-Rezeptoren zur Aktivierung höhere Catecholaminkonzentrationen benötigen, aber eine länger anhaltende und stärkere Stimulation der Lipolyse durch die Aktivierung der Protein-Kinase A hervorrufen. Unter den Catecholaminrezeptoren gewinnen die des β3-Subtyps zunehmend an Bedeutung. Sie finden sich vor allem im abdominellen Fettgewebe und scheinen hier sowohl bei der Regulation der Lipolyse als auch der Thermogenese die wichtigste Rolle zu spielen. Da übermäßiges abdominelles Fett auch mit einer zunehmenden Unempfindlichkeit des Gewebes gegenüber Insulin verbunden ist, steht der β3-Rezeptor auch im Blickfeld der Insulinresistenz.
Diverse Mutationen im menschlichen β3-Rezeptorgen sind nachgewiesen worden, wenngleich eine abschließende Beurteilung der Bedeutung von Polymorphismen aufgrund recht widersprüchlicher Befunde zur Zeit nicht möglich ist. Viele Studien konzentrierten sich vor allem auf einen Austausch von Cytosin gegen Thymidin zum Ersatz eines Tryptophanrestes durch einen Argininrest an Position 64 der Aminosäurenkette (Trp⁶⁴Arg), der das Risiko für die Adipositas etwa verdoppelt. So wurde bei Trägern dieser Mutation eine über 25 Jahre verfolgte Gewichtszunahme von 67 kg gemessen, während homozygote Träger des nicht mutierten Gens in diesem Zeitraum durchschnittlich nur 51 kg zunahmen. In einer Studie mit 335 Probanden wurde darüber hinaus eine signifikante Beziehung des Trp⁶⁴Arg-Austauschs zum Umfang des abdominellen Fetts und der Insulinresistenz nachgewiesen, so dass diese Mutation auch im Zusammenhang mit der Entwicklung bzw. dem Beginn eines NIDDM diskutiert wird. Dieser Befund wurde u. a. auch bei Pima-Indianern bestätigt, die generell eine höhere Inzidenz für NIDDM aufweisen und bei denen die Trp⁶⁴Arg-Mutation im β3-Rezeptor 4-mal häufiger als bei weißen Amerikanern auftritt. Da der β3-Rezeptor über die Aktivierung der PKA sowohl die Triglycerid-Lipase aktiviert, als auch die Expression der UCPs und die Thermogenese erhöht, findet er als Ziel einer möglichen Pharmakotherapie der Adipositas zunehmend Beachtung. Spezifische Agonisten des β3-Rezeptors zeigen in tierexperimentellen Studien beeindruckende Wirkungen auf die Energiebilanz, die u. a. durch die Expression des UCP in weißem Fettgewebe und Muskulatur erklärt werden können.
Die Bedeutung von Polymorphismen im β2-Adrenorezeptor ist bisher nur bei Frauen untersucht worden. Ein Austausch von Glutamin zu Glutamat an Position 27 zeigt eine ausgeprägte Assoziation mit der Entwicklung der Adipositas und erhöht das relative Risiko für die Adipositas mehr als siebenfach. Homozygote Trägerinnen der Glu²⁷-Variante zeigen eine etwa 20 kg höhere Körperfettmasse als entsprechende Kontrollpersonen mit den normalen Allelen.

Apolipoproteine
Apolipoproteine der B-Klasse (B48, B100) partizipieren am Transport exogen zugeführter Lipide zu peripheren Geweben, während ApoD, das keine strukturellen Ähnlichkeiten zu den anderen Apolipoproteinen aufweist, als Bestandteil der HDL am Cholesterintransfer beteiligt ist. Der Nachweis eines ApoD-Polymorphismus zeigte entsprechend auch nur eine schwach-signifikante Beziehung zum BMI. Polymorphismen des ApoB-48 und ApoB-100 ließen in mehreren Studien hingegen eine stärkere Assoziation mit dem BMI erkennen. Besonders für ApoB-100 wird ein Polymorphismus auch mit der regionalen Fettgewebeverteilung in Verbindung gebracht, da Probanden mit bestimmtem Genotyp einen signifikant höheren abdominellen Fettanteil aufweisen. Ob es sich bei den Apolipoprotein-Genen jedoch um Gene handelt, die in einer ursächlichen Beziehung zur Körperfettmasse stehen, wird angezweifelt. Möglicherweise sind sie nur Faktoren, die begleitend eine Prädisposition für einen adipösen Phänotyp schaffen.

Tumornekrosefaktor-(TNF-)α
und Lipoprotein-Lipase
Als Cytokin spielt TNF im katabolen Stoffwechsel eine wichtige Rolle bei der Bereitstellung von endogenen Energiesubstraten für die Oxidation. Übermäßige TNF-Sekretion wird vor allem für die Kachexie im Postaggressionsstoffwechsel verantwortlich gemacht.
Fettzellen von Adipösen zeigen etwa 2,5fach höhere TNF-mRNA-Spiegel als Zellen von normalgewichtigen Kontrollpersonen. Auch die Rezeptoren für TNF werden bei Adipositas besonders im Fettgewebe stärker exprimiert, so dass eine Beteiligung an der Kontrolle der Depotfettspeicherung und -mobilisierung naheliegend ist. Da TNF u. a. auch die Expression der Lipoprotein-Lipase im Fett- und Muskelgewebe durch Hemmung der mRNA-Synthese unterdrückt, könnte TNF die Disposition exogen zugeführten Fetts im Fettgewebe direkt beeinflussen. Eine sog. Kopplungsanalyse unter Zwillingen bei Pima-Indianern ergab eine Beziehung zwischen einem Genmarker in der Nähe des TNF-Gens und dem Ausmaß des Depotfetts. Im Gegensatz dazu wurden bisher aber keine signifikanten Polymorphismen im TNF-Gen selbst gefunden. In einem ausgewählten Kollektiv von 20 Übergewichtigen und normalgewichtigen Kontrollen konnte jedoch eine Genvariante identifiziert werden, bei der Abweichungen in der Sequenz des Promotors des TNF-Gens vorlagen. Dieser Genmarker zeigte aber keine Assoziation mit dem BMI.
Die Lipoprotein-Lipase (LPL) ist von zentraler Bedeutung bei der Aufnahme von Fettsäuren aus den Lipoproteinen in das Fettgewebe und die Muskulatur. Polymorphismen im Gen der LPL werden daher mit Adipositas in Verbindung gebracht. Da die LPL-Aktivität respektive ihre Verteilung zwischen Muskel- und Fettgewebe bei normal- und übergewichtigen Menschen unterschiedlich ist, sind Änderungen in der Expression oder der Regulation der Aktivität dieses Enzyms in einem direkten Zusammenhang mit der Adipositas zu sehen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist es jedoch nicht möglich, den Polymorphismen im LPL-Gen eine signifikante Rolle in der Genese der Adipositas zuzuordnen.

Ausblick

Noch stehen die Studien zu den DNA-Polymorphismen und ihren metabolischen Konsequenzen am Anfang einer vermutlich rasanten Entwicklung. Es kann erwartet werden, dass mit ihnen in schneller Folge eine Reihe neuer Genmarker identifiziert werden, die statistisch und epidemiologisch in einen Zusammenhang mit Umfang und / oder der Verteilung des Körperfettes gebracht werden können. Insbesondere durch die Verwendung von DNA-Chips (auch DNA-Arrays, Träger, die u. a. dafür genutzt werden, automatisiert und mit großem Durchsatz Hunderte von Genen auf Sequenzunterschiede zu untersuchen) ist eine exponentiell wachsende Zahl von Polymorphismen in kodierenden wie auch nicht-kodierenden, aber die mRNA-Expression beeinflussenden Bereichen von Genen zu erwarten. Auch durch die neuen Tiermodelle mit gezielter Geninaktivierung, die sogar gewebespezifisch erfolgen kann (sog. konditionaler Gen-knock-out), werden die Erkenntnisse zur Bedeutung einzelner Gene bzw. der von ihnen kodierten Funktionsproteine in der Entwicklung der Adipositas rasant zunehmen. Letztere sind vor allem auch für die Rolle der Genetik im Sozial- und Essverhalten zu erwarten, die in ihrer Bedeutung bereits aus den Zwillingsstudien und vereinzelten Tierexperimenten erkennbar werden.
Da ein signifikanter Einfluss genetischer Komponenten auf Körpergewicht und Fettmasse nachgewiesen ist, dürfen Adipöse nicht nur als Menschen mit gestörtem Essverhalten und unzureichender Selbstdisziplin betrachtet werden. Es ist eben einfach so, dass nicht nur der visuelle Phänotyp eines Individuums, sondern auch der metabolische Phänotyp seine genetischen Determinanten besitzt.

Weiterführende Literatur

P. Arner: Obesity – a genetic disease of adipose tissue? Br. J. Nutr.83 (2000) Suppl. 1: S9–16.

P. Arner u. J. Hoffstedt: Adrenoreceptor genes in human obesity. J. Intern. Med.245 (6) (1999) 667–672.

C. Bouchard u. P. Arner: Genetics of obesity: an update on molecular markers. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.19 (1995) Suppl 3: S10–13.

F.F. Chehab: Leptin as a regulator of adipose mass and reproduction. Trends Pharmacol. Sci.21(8) (2000) 309–314.

M.I. Goran: Genetic influences on human energy expenditure and substrate utilization. Behav. Genet.27 (4) (1997) 389–399.

R.B. Harris: Leptin – much more than a satiety signal. Annu. Rev. Nutr.20 (2000) 45–75.

S. Lemieux: Genetic susceptibility to visceral obesity and related clinical implications. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.21(10) (1997) 831–838.

B.B. Lowell u. B.M. Spiegelman: Towards a molecular understanding of adaptive thermogenesis. Nature6 (2000) 404(6778): 652–660.

H.H. Maes et al.: Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav. Genet.27 (4) (1997) 325–351.

A. Palou et al.: Obesity: molecular bases of a multifactorial problem. Eur. J. Nutr.39 (4) (2000) 127–144.

E. Ravussin u. C. Bogardus: Energy balance and weight regulation: genetics versus environment. Br. J. Nutr. 83 (2000) Suppl 1: S17–20.

D. Ricquier u. F. Bouillaud: Mitochondrial uncoupling proteins: from mitochondria to the regulation of energy balance. J. Physiol.15 (2000) 529 1:3–10.

D. Ricquier et al.: Endocrine regulation of uncoupling proteins and energy expenditure. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.24 (2000) Suppl 2: S86–88.