Tricarbonsäure-Zyklus, Citrat-Zyklus, Citronensäure-Zyklus, Krebs-Zyklus, Etricarboxylic acid cycle, die wichtigste zyklische Reaktionsfolge für den oxidativen Endabbau der Proteine, Fette und Kohlenhydrate zu CO₂ und H₂O (Abb. 1). Der T. wurde 1937 etwa gleichzeitig von Krebs und von Martius und Knoop entdeckt. Das gesamte Enzymsystem des T. und der Atmungskette wurde von Green als Multienzymkomplex aufgefasst und als Cyclophorase bezeichnet.
Funktion: Im T. entsteht CO₂ durch oxidative Decarboxylierung von Oxosäuren (Oxalsuccinat, in Abb. 1 nicht gezeigt, als Intermediat zwischen Isocitrat und α-Ketoglutarat; Isocitrat-Dehydrogenase). In Verbindung mit der Atmungskette erfolgt der Energieumsatz zur Synthese des energiereichen Adenosintriphosphats. Neben dem Energiegewinn spielt der T. eine wichtige Rolle bei der Synthese von neuem zelleigenem Material. Verschiedene wichtige Substanzgruppen stammen von Zwischenprodukten des T. ab und verschiedene Stoffwechselzyklen sind mit dem T. verknüpft (Abb. 2). Bei Eukaryoten läuft der T. in den Mitochondrien ab, wo er strukturell und funktionell in die Atmungskette und den Fettsäureabbau einbezogen wird. Bei Prokaryoten sind die Enzyme des T. im Zellcytoplasma lokalisiert.
Die biologische Bedeutung des T. liegt in der Oxidation und Zerlegung der Acetylgruppe von Acetyl-Coenzym A (z. B. aus der Glycolyse; Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex) in zwei Moleküle CO₂. Dabei entstehen viermal zwei Wasserstoffatome, die auf NAD⁺ oder FAD übertragen werden. Die Regeneration dieser Coenzyme erfolgt über die Atmungskette, wobei die Wasserstoffatome zu Wasser oxidiert werden. Die Oxidationen im T. erfolgen durch mehrmalige Wasseranlagerung und anschließende Dehydrierung; Sauerstoff spielt direkt keine Rolle:
CH₃CO-SCoA + 3 H₂O → 2 CO₂ + 8 [H] + HSCoA. Die Bilanz des Tricarbonsäure-Zyklus (ohne Atmungskette) ist demnach:
Acetyl-CoA + 3 NAD⁺ + FAD + GDP + P_i + 2 H₂O → 2 CO₂ + HSCoA + 3 NADH + 3 H⁺ + FADH₂ + GTP
Inizialreaktion des T. ist die Kondensation des Acetyl-Coenzyms A mit Oxalacetat, die durch die Citrat-Synthase katalysiert wird. Unter Wasseraufnahme entstehen Citrat und freies Coenzym A. Aus dem Citrat wird über sieben weitere, teilweise komplexe Reaktionsschritte (Abb. 1) das Oxalacetat regeneriert. Die Reaktionen 3 und 4 sind mit Decarboxylierungen verbunden (α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex).
Energiebilanz des T.: Bei der Oxidation von Acetyl-CoA im T. werden insgesamt 901,7kJ (215,2kcal) chemische Energie frei, davon 800,29kJ (191kcal) über die Atmungskette. Ein Teil dieser Energie wird zur Synthese von 12 Molekülen ATP verwertet, was einer Energieausbeute von etwa 40 % der gesamten freien Energie entspricht: in den Reaktionen 3, 4 und 8 ergeben sich durch NADH-Oxidation in der Atmungskette 3-mal drei Moleküle ATP; in der Reaktion 6 ergeben sich durch FADH₂-Oxidation in der Atmungskette zwei Moleküle ATP; und das in der Reaktion 5 (Substratkettenphosphorylierung) gebildete GTP ist energetisch äquivalent mit ATP. Bilanz des T. (einschließlich Atmungskette):
CH₃CO-SCoA + GDP + 11 ADP + 12 P_i + 2 O₂→ 2 CO₂ + 13 H₂O + GTP + 11 ATP + HSCoA.
Der T. steht über Oxalacetat mit der Gluconeogenese in Verbindung. Er ist ferner Ausgangspunkt für die Synthesen mehrerer Aminosäuren, besonders von Asparaginsäure und Glutaminsäure, und er liefert mit Succinyl-Coenzym A eine Ausgangsverbindung für die Synthese der Porphyrine, z. B. von Hämoglobin, Chlorophyll und Cobalamin (Abb. 2).
Nebenwege des T. unter Einbeziehung weiterer Zwischenprodukte sind der 4-Aminobuttersäureweg (4-Aminobuttersäure), der Glyoxylat-Zyklus bei Pflanzen und der Succinat-Glycin-Zyklus. Die Carboxylierung von Pyruvat (Pyruvat-Carboxylase) ist ein Schritt in der Gluconeogenese aus Pyruvat. Sie ist aber ebenso eine anaplerotische Reaktion (Anaplerose) des T., d. h. sie hält die Oxalacetat-Konzentration aufrecht, die sich durch Entnahme von Zwischenprodukten des T. für Biosynthesen sonst erschöpfen würde.
Regulation: Die Konzentrationsverhältnisse ADP / ATP (Energieladung) und NAD⁺/ NADH + H⁺ (Reduktionsäquivalente) wirken als Effektoren des T., wobei besonders die Regulation der Isocitrat-Dehydrogenase, eines allosterischen Proteins, von Bedeutung ist. Weitere Regulationsmechanismen zeigt die Tabelle. Da der T. nur in Verbindung mit der Atmungskette abläuft, wird seine Intensität auch vom Sauerstoffangebot reguliert. Unter anaeroben Bedingungen kommt es bei Bildung der reduzierten Coenzyme NADH und FADH₂ zum Stillstand des T.

Tricarbonsäure-Zyklus: Tab. Regulationsmöglichkeiten des Tricarbonsäure-Zyklus.