Erbkrankheiten

Lexikon der Neurowissenschaft: Erbkrankheiten

Erbkrankheiten, Heredopathien, E hereditary diseases, Krankheiten, die durch bestimmte Erbanlagen (also genetisch) bedingt sind und nach den Vererbungsregeln an die Nachkommen weitervererbt werden können ( siehe Tab. ). Erbkrankheiten können durch eine oder mehrere verschiedenartige Mutationen bei oder nach der Bildung der Keimzellen entstehen. Nicht jede krankhafte Veränderung des Erbguts muß beim Betroffenen oder seinen Nachkommen phänotypisch in Erscheinung treten. Rezessive Erbdefekte werden erst offenbar, wenn sie homozygot vorliegen, d.h., wenn sie von beiden Eltern übertragen werden. Sie können daher in heterozygoter Form oft mehrere Generationen latent (verborgen) bleiben, bevor sie sich klinisch manifestieren (z.B. Ahornsirup-Krankheit). Dominante Erbdefekte führen bei den Betroffenen immer zu Erkrankungen und werden mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an die Nachkommen weitergegeben (z.B. Chorea Huntington). Erkrankungen, die durch eine Veränderung auf einem Geschlechtschromosom (X oder Y) entstehen, werden entsprechend der Geschlechtschromosomen-gebundenen Vererbung an die Nachkommen weitergegeben: so werden z.B. die meisten Formen der Farbenfehlsichtigkeit, durch ein rezessives Defektallel auf einem X-Chromosom verursacht; bei Frauen, die diese Allele heterozygot tragen, manifestieren sich diese Krankheiten nicht, da auf dem zweiten X-Chromosom ein nicht mutiertes Allel vorliegt, das den Defekt kompensiert; allerdings sind sie Überträgerinnen, so daß ihre Söhne mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% von der jeweiligen Krankheit betroffen sind. Oft wird nur die Neigung zu bestimmten Krankheiten vererbt, die dann unter der Wirkung häufig noch wenig verstandener äußerer Einflüsse zu Erkrankungen führt. Gentherapie.

Erbkrankheiten

Auswahl von Erbkrankheiten mit Bezug zur Neurowissenschaft

Name

Ursache

Phänotyp/Symptome

Vererbungsmodus

A) monogene Erbkrankheiten

Ahornsirup-Krankheit

Störung des oxidativen Abbaus der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin, Anreicherung dieser Aminosäuren und der entsprechenden α-Ketosäuren in den Körperflüssigkeiten durch verminderte Aktivität oder Ausfall des α-Ketoacid-Decarboxylase-Enzym-

Komplexes (α-Ketoisovalerat-Dehydrogenase).

Schädigung des Zentralnervensystems, Apathie, Krämpfe, Atemstörungen, ketoacidotisches Koma, Erbrechen, Muskelhypotonie bis hin zur Decerebrationsstarre. Lebenserwartung ohne Diät wenige Monate bis über 1 Jahr.

autosomal-rezessiv

Albinismus

Störung der Pigmententwicklung, Melaninsynthese vermindert oder fehlend, unterschiedliche Erkrankungsformen, meist aufgrund eines Tyrosinasemangels

Hypopigmentierung von Haut, Haaren und Augen, Sehstörungen

autosomal-rezessiv

Ataxia teleangiectatica, Louis-Bar-Syndrom

Chromosomeninstabilität durch defekten DNA-Reparaturmechanismus; Genort: Chromosom 11q22-23

Teleangiektasien (Erweiterung kleiner, oberflächlicher Hautgefäße) im Bereich des Gesichts, der Ohren, der Bindehaut, cerebrale Ataxie mit variabler Progression, Immunschwäche

autosomal-rezessiv

Becker-Muskeldystrophie

Deletion im Dystrophin-Gen führt zu strukturell verändertem Dystrophin-Molekül; Genort: X-Chromosom (Xp21.2)

Manifestation meist im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt. Myopathie, verminderte Muskelkraft, Lordose (Krümmung der Wirbelsäule nach vorne), fortschreitende Muskelschwäche, ähnliches klinisches Erscheinungsbild wie bei Duchenne-Muskeldystrophie, aber gutartiger und nur langsam fortschreitender Verlauf

X-chromosomal-rezessiv

Charcot-Marie-Tooth-Syndrom, Hereditäre Motorische und Sensorische Neuropathie Typ I (HMSN I) und Typ II (HMSN II), neurale Muskelatrophie

heterogene Gruppe von Muskelatrophien mit fortschreitender Degeneration peripherer Nerven, HMSN Typ I: segmentale Demyelinisierung der Schwannschen Zellen, verminderte Nervenleitgeschwindigkeit; HMSN Typ II: axonale Veränderungen; Genort: Chromosom 1q22-23, 17p13.1-p11.1 und Xq13.1

Erstmanifestation im Kindesalter oder im 2. bis 3. Lebensjahrzehnt, selten später, beginnt mit Lähmungserscheinungen der Fuß- und Unterschenkelmuskulatur, langsam auf obere Extremitäten übergreifend, Reflexanomalien, Sensibilitätsstörung

autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, X-chromosomal-dominant oder -rezessiv

Chorea Huntington

vergrößerte Anzahl von (CAG)-Trinucleotid-Repeats im Huntington-disease-Gen, Defekt des Proteins Huntingtin; Genort: Chromosom 4p16.3, paternales Imprinting bei HD, die in früher Kindheit auftritt

Manifestation meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, gelegentlich in früher Kindheit, progressive Demenz, Bewegungsunruhe, unkoordinierte choreiforme Bewegungen, körperlicher Zerfall

autosomal-dominant

Curschmann-Batten-Steinert-
Syndrom, myotone Dystrophie

erhöhte Anzahl von (CTG)-Trinucleotid-Repeats im Myotone-Dystrophie-Gen (MDY1); Genort: Chromosom 19q13.3; Defekt der Myotonin-Proteinkinase

schwere fortschreitende Erkrankung des Nervensystems, Verlust motorischer und intellektueller Kontrolle, Myotonie, Muskelschwäche, Atrophie bestimmer Muskelgruppen, besonders des Gesichts, der Unterarme und der Hände, endokrine Störungen

autosomal-dominant

Duchenne-Muskeldystrophie
(DMD)

Deletion im Dystrophin-Gen führt zu einer Rasterverschiebung und zum Verlust des Dystrophins; Genort: Xp21.2

Manifestation in früher Kindheit. Myopathie, verminderte Muskelkraft, Hyperlordose der Lendenwirbelsäule, Dystrophie der Beckengürtel-, Oberschenkel- und Wadenmuskulatur, Pseudohypertrophie der Waden durch Fetteinlagerung, mittlere Lebenserwartung ca. 25 Jahre

X-chromosomal-rezessiv

Fragiles-X-Syndrom

fragile Stelle am X-Chromosom durch vergrößerte Anzahl von (CGG)-Trinucleotid-Repeats im Gen FMR-1 (fragile site mental retardation 1); Genort: Xq27.3

geistige Retardierung, längliches Gesicht, teilweise Autismus, Akromegalie, Testisvergrößerung, verlangsamte motorische und verzögerte Sprachentwicklung

X-chromosomal-rezessiv

Gaucher-Krankheit

Speicherung von Lipiden (Glucosylceramid) aufgrund verminderter Aktivität der Glucosylcerebrosidase, Einteilung in 3 Typen, Genort: Chromosom 1q21

Typ I, adulte Form: Milz- und Lebervergrößerung, bräunliche Hautverfärbungen, Knochen- und Gelenkschmerzen, Knochenfrakturen, Gaucher-Zellen in Knochenmark und Lymphknoten

Typ II, infantile, akute Form: Ernährungsschwierigkeiten, Muskelhypertonie, Spastik, mittlere Lebenserwartung beträgt 9 Monate

Typ III: mittelschwerer Verlauf

autosomal-rezessiv

Hartnup-Krankheit

Störung der Aufnahme und Rückresorption von Tryptophan und anderer neutraler Aminosäuren

Bewegungsstörungen, öfters Schwachsinn, Hauterkrankungen, insbesondere Lichtdermatosen

autosomal-rezessiv

Histidinämie

Mangel der Histidase

häufig Entwicklungsverzögerung mit gestörter Sprachentwicklung

autosomal-rezessiv

Kinky-hair-disease, Kinky-hair-syndrome, Menkes-Syndrom, Trichopoliodystrophie

Defekt des Kupfertransportes durch
die Zellmembran, damit Störung der Kupferabsorption im Darm und intrazellulärer Kupfermangel (Leber, Hirn); Aktivitätsminderung Kupfer-abhängiger Enzyme; Genort: Xq12-13

schwere psychomotorische
Retardierung mit Spastik im Säuglingsalter, pigmentarme Spindelhaare, Opisthotonushaltung (Überstreckung des Kopfes und Körpers) und Gehirnatrophie, Entwicklungsstörungen, Tod im 1. oder 2. Lebensjahr

X-chromosomal-rezessiv

Lesch-Nyhan-Syndrom, Hyperurikämie-Syndrom

Störung des Purinstoffwechsels infolge Verminderung der Hypoxanthin-Guanin- Phosphoribosyltransferase in Erythrocyten, Leber und Zentralnervensystem. Purine werden gesteigert synthetisiert und über Harnsäure wieder abgebaut. Harnsäure reichert sich in Körperflüssigkeiten und Geweben an; Genort: Xq26-27.2

Manifestation in den ersten Lebensjahren, Entwicklungsstörungen, Selbstverstümmelungstendenz, geistige Retardierung, spastisches Verhalten, Gicht, Nierensteine, Niereninsuffizienz, früher Tod

X-chromosomal-rezessiv

Neurofibromatose Typ 1, Von-Recklinghausen-Krankheit

Mutation des Neurofibromatose-Gens; Genort: Chromosom 17q11.2

variable Ausprägung, Café-au-lait-Flecken, multiple Neurofibrome, Prädisposition maligner Tumore des Nervensystems

autosomal-dominant

Phenylketonurie (PKU)

Defekt oder Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase (Leberenzym), Störung des Umbaus von Phenylalanin zu Tyrosin; Genort: 12q24.1

Akkumulation von Phenylalanin und anderen Metaboliten, geistige Retardierung, Krampfanfälle, verminderte Melaninsynthese

autosomal-rezessiv

Retinopathia pigmentosa, Retinitis pigmentosa

Mutation verschiedener Gene führt zu Pigmentdegeneration der Netzhaut. Betroffene Gene:
Rhodopsin-Gen, Genort: 3q21-24
Protein-Rezeptor-Gen; Genort: 3q21-22
Peripherin-Gen, Genort: Chromosom 6
ROM-1-Gen, Genort: Chromosom 11
2 Genloci auf dem X-Chromosom: Xp11.3 und Xp21

Nachtblindheit, Gesichtsfeldeinschränkung, Pigmentablagerungen in der Netzhaut, grauer Star, Kurzsichtigkeit, häufig Erblindung

85% autosomal-rezessiv
4-9% autosomal- dominant
10% X-chromosomal- rezessiv

Tay-Sachs-Krankheit

Mangel an β-N-Acetylhexosaminidase führt zu gestörtem Abbau von Gangliosid G_M2, das dann hauptsächlich in Neuronen akkumuliert; Genort: 15q23-24

Lähmungen, Entwicklungsretardierung, Tod in frühem Kindesalter

autosomal-rezessiv

B) strukturelle Chromosomenaberrationen

Angelman-Syndrom

Fehlen der mütterlichen Allele der Region 15q11-13 durch Deletion am von der Mutter geerbten Chromosom 15 oder durch väterliche uniparentale Disomie des Chromosoms 15

verzögerte Sprachentwicklung, freundliche Disposition mit grundlosem Lachen, Hyperaktivität, Krampfanfälle, Hypopigmentierung, ataktischer Gang, EEG-Auffälligkeiten

Imprinting

De-Grouchy-Syndrom I,
Deletion 18p

Deletion eines Abschnitts des kurzen Arms des Chromosoms 18

unterdurchschnittliche Geburtsmaße, rundes Gesicht, Brachycephalie (Rundkopf mit abgeflachtem Hinterkopf), kurze Oberlippe mit breitem Philtrum (Furche der Oberlippe), häufig Immundefekterkrankungen, gelegentlich Krampfleiden, Augenfehlbildungen, Zahnanomalien, Trichterbrust, schwere geistige Retardierung

De-Grouchy-Syndrom II,
Deletion 18q

Deletion eines Abschnitts des langen Arms des Chromosoms 18

unterdurchschnittliche Geburtsmaße, leichte Mikrocephalie, Mittelgesichtshypoplasie, Gaumenspalte, Klumpfüße, z.T. Herzfehler, Augenleiden, häufig eingeschränkte Sprachentwicklung, Wachstumsretardierung, geistige Retardierung, Gehörgangverengung

Katzenschreisyndrom, Cri-du-chat-Syndrom

Deletion eines Abschnitts des kurzen Arms des Chromosoms 5, Region 5p15

charakteristisches katzenartiges Schreien, Mikrocephalie, Hypertelorismus (Schädelanomalie mit verbreitertem Nasenrücken und vergrößertem Augenabstand), Wachstumsretardierung, Muskelhypotonie

Partielle Trisomie des
Chromosoms 9

Trisomie des kurzen Armes des Chromosoms 9, meist aufgrund einer Translokation des entsprechenden Chromosomenabschnittes auf ein anderes Chromosom, vereinzelt intrachromosomale Duplikation oder zusätzliches Chromosom 9 mit deletiertem langen Arm

Dysmorphien des Gesichtsschädels, gewölbte Stirn, antimongoloide Lidspalte, Hypertelorismus, geistige Retardierung, Minderwuchs, Nieren- und Herzfehlbildung, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte

Prader-Labhart-Willi-Syndrom

Fehlen der väterlichen Allele der Region 15q11.2-13 durch Deletion am vom Vater geerbten Chromosom 15 oder durch mütterliche uniparentale Disomie des Chromosoms 15

neonatale Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Adipositas, Minderwuchs, Hypogonadismus, Hypopigmentierung, Diabetes-Risiko, geistige Entwicklung normal bis mittelgradig retardiert

Imprinting

Retinoblastom

Ein- oder beidseitiger bösartiger Augentumor des Kindesalters, bei 60% der Patienten Deletion am Chromosom 13q, Genort: Chromosom 13q14.1-14.2

Ein- oder beidseitiger Tumor der Netzhaut, der rasch zum Erblinden führt, Fernmetastasierung möglich

C) numerische Chromosomenaberrationen

Down-Syndrom, Trisomie 21,

meist zusätzliches freies Chromosom 21, kritischer Chromosomenabschnitt: 21q22

Muskelhypotonie, rundes flaches Gesicht, flacher Hinterkopf, Vierfingerfurche, schräge Augenstellung, Lebenserwartung reduziert, individuell unterschiedliche geistige Retardierung, die entwicklungsfähig ist (Oligophrenie), 40-60% der Betroffenen haben einen Herzfehler

Trisomie 8

meist Mosaik von Zellen mit normalen Karyotyp und Zellen mit zusätzlichem freien Chromosom 8

Fehlbildungen des Gesichtsschädels, Hornhauttrübung, Skelettanomalien, geistige Retardierung, breite Nase, hoher Gaumen

Trisomie 13, Patau-Syndrom

meist zusätzliches freies Chromosom 13

starke geistige Retardierung, Krampfanfälle, Herzfehler, Trigonocephalie (eiförmige Fehlbildung des Kopfes), Kopfhautdefekte, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Taubheit, Muskelhypotonie, Hexadaktylie

D) mitochondriale Erbkrankheiten

Kearns-Sayre-Syndrom

Deletion im mitochondrialen Genom

Augenmuskellähmung, Pigmentdegeneration der Retina, erhöhte Eiweißkonzentration im Liquor, Muskelschwäche, Cardiomyopathie

maternale Vererbung

Leber-Syndrom, hereditäre Opticus-Neuropathie

Punktmutation im mitochondrialen Genom

Absterben des optischen Nervs bis hin
zu Blindheit im 2. Lebensjahrzehnt

maternale Vererbung

Mitochondriale Encephalopathie
mit Lactat-Acidose

Deletion im mitochondrialen Genom

episodisches Erbrechen, corticale Blindheit, Hemiparese (Lähmung einer Körperhälfte), Muskelschwäche, Demenz, Kleinwuchs