Prionen, Prion-Proteine (Abk. PrP), Kurzbezeichnung fürE proteinaceous infectious particles, vermuteter Erreger der übertragbaren spongiformen Encephalopathien. Im Gegensatz zu anderen Krankheitserregern (Viren, Bakterien, Parasiten etc.) fehlt hier beim infektiösen Agens die Nucleinsäure als Erbinformation; stattdessen wird die Isoform eines körpereigenen Proteins als Erreger postuliert. Diese Prionen-Hypothese wurde von S. Prusiner zu Beginn der 1980er Jahre erstmals vertreten. Die physiologische, zelluläre Form des Prion-Proteins (Abk. PrP^C, für Ecellular) stellt ein Oberflächenprotein dar und ist mittels eines GPI-Ankers in der Zellmembran verankert. Es wird hauptsächlich auf Zellen des Zentralnervensystems (ZNS: Nervenzellen, Gliazellen) und des lymphoreticulären Systems sowie in geringem Maße auch in anderen Organen während der Embryonalentwicklung hergestellt; über die eigentliche physiologische Funktion ist bis jetzt nur wenig bekannt ( siehe Zusatzinfo ). Beim Menschen liegt das Gen für das Prion-Protein (Abk. PRNP; in der Maus Prnp) auf dem kurzen Arm von Chromosom 20. Im menschlichen Genom existiert nur eine einzelne Kopie, welche keine nennenswerte Homologie zu anderen Genen aufweist. Die pathologische, schlecht lösliche Isoform, welche im Rahmen der Krankheitsprogression entsteht, wird PrP^Sc oder auch PrP^res genannt (Abk. für Scrapie bzw. für Proteinase-Resistenz). Die Proteinase-Resistenz kann durch eine limitierte Behandlung mit Proteinase K eines Proteinextrakts aus Prion-infiziertem Hirngewebe und nachfolgender Western-Blot-Analyse nachgewiesen werden. Nach Proteinase K- und Detergentien-Behandlung läßt sich ein trunkiertes, partielles Degradationsprodukt von PrP^Sc nachweisen, welches eine relative Molekülmasse von 27-30000 aufweist und demzufolge PrP^27-30 genannt wird. Diese Form hat eine ausgeprägte Tendenz, wasserunlösliche Aggregate zu bilden. In vivo akkumuliert PrP^Sc um die Synapsen, perivakuolär oder in Form von Plaques. Diese PrP^Sc-Amyloidplaques (Amyloid) stellen ein Hauptmerkmal der spongiformen Encephalopathien dar. PrP^Sc unterscheidet sich von PrP^C nicht durch die Aminosäuresequenz oder post-translationelle Modifikation, sondern nur durch seine Sekundärstruktur (Proteine): PrP^C hat zu 42% eine α-helikale Struktur und weist 2 sehr kurze β-Faltblatt-Strukturen auf, dagegen findet sich in der infrarot-spektroskopischen Analyse von PrP^Sc ein verminderter α-Helix-Gehalt von 30% und ein β-Faltblatt-Gehalt von 43%. Die pathologische Form ist zwingend vergesellschaftet mit allen übertragbaren spongiformen Encephalopathien und entsteht sehr wahrscheinlich aufgrund von Interaktionen zwischen den beiden Isoformen. Bei diesen wird PrP^C im Rahmen eines autokatalytischen Prozesses in PrP^Sc umgewandelt und lagert sich in Form von extrazellulären Plaques im ZNS und im lymphoreticulären System ab. Ein therapeutisches Ziel bei der Bekämpfung von Prion-Krankheiten ist daher eine Stabilisierung der Struktur des PrP^C. Warum und wie die zusätzlichen degenerativen, neuropathologischen Merkmale der spongiformen Encephalopathien (spongiforme Veränderungen, Vermehrung der Astrocyten [Astrogliose], Neuronenverlust) sowie die damit verbundenen klinischen Manifestationen entstehen, ist Gegenstand der aktuellen Forschung. Beim Menschen werden 5 Krankheiten mit Prionen in Verbindung gebracht (Prion-Krankheiten). Diese treten in drei verschiedenen Formen auf: Sporadisch, familiär (genetisch bedingt) und übertragbar. Bei den sporadischen Formen nimmt man eine zufällige Konformationsänderung des physiologischen PrP^C in PrP^res an, bei welcher der Startpunkt für eine Kettenreaktion der autokatalytischen Umwandlung gesetzt wird. Bei den genetisch bedingten Formen scheint die Wahrscheinlichkeit der Autokatalyse durch instabile Formen von PrP^C, welche durch Polymorphismen/Mutationen im PRNP-Gen hervorgerufen werden, erhöht zu sein. Bei den übertragbaren Formen werden die Prionen von extern in den Organismus eingebracht. In diesem Zusammenhang sind vor allem die bovine spongiforme Encephalopathie und die CJD-Variante zu erwähnen. Dabei kommt die hohe Resistenz des infektiösen Proteins gegenüber den herkömmlichen Sterilisationsmethoden, welche darauf abzielen, Erbinformation eines potentiellen Krankheitserregers zu zerstören, deutlich zum Ausdruck. Somit ist die Untersuchung des Transportmechanismus, welcher den Zugang der Prionen zum ZNS ermöglicht, von großer Bedeutung. Anfangs scheinen die Prionen vor allem im lymphoreticulären System vermehrt zu werden. Als Schnittstelle zwischen ZNS und Peripherie kommen nach neuesten Erkenntnissen vor allem die follikulär-dendritischen Zellen (FDC's) der Milz in Betracht. Ohne diese FDC's ist experimentell die Neuroinvasion und auch die Inkubationszeit deutlich verzögert. Auch auf ganz anderen Forschungsgebieten ergeben sich Hinweise für die Richtigkeit der Prionen-Hypothese: In Experimenten mit Hefe-Pilzen kann nachgewiesen werden, daß Proteine wie infektiöse Agentien andere Zellen befallen und dort wiederum autokatalytische Konformationsänderungen des zellulären Proteins hervorrufen. Hierbei erscheinen die Prionen jedoch nicht als Krankheitserreger, sondern als physiologische, etablierte Methode der Zellanpassung an ein verändertes Umfeld.

A.A./G.H.

Struktur: Die zellulären Prion-Proteine (PrP^C) von Mensch und Rind sind sehr ähnlich, Unterschiede zeigen sich nur in der Verteilung der elektrostatischen Oberflächenladung, nicht aber in der räumlichen Faltung der Proteine. Vielleicht kann also eine mögliche Übertragung der bovinen spongiformen Encephalopathie auf den Menschen auf der Ebene der Moleküle erklärt werden. Hingegen bestehen gut definierbare lokale Unterschiede der Molekülstrukturen zwischen den Prion-Proteinen von Maus bzw. Hamster und dem des Rinds.
Nachweismethoden: Die Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und der bovinen spongiformen Encephalopathie können mit Hilfe eines speziellen Verfahrens direkt in der Cerebrospinalflüssigkeit von erkrankten Menschen und Tieren nachgewiesen werden. Dabei werden mittels spezifischer Antikörper Fluoreszenzfarbstoffe an die Prionen gebunden (Fluoreszenzfärbung, Immunfluoreszenz) und durch das Scannen mit einem Laserstrahl sichtbar gemacht. Die Nachweismethode ist selektiv und hochempfindlich. Auch ein Nachweis der Prionen im Blut wird angestrebt. Erste Möglichkeiten bietet dabei ein für die Blutgerinnung wichtiges Protein, das Plasminogen. In Versuchen an Hirngewebsproben von Mäusen, die mit Scrapie infiziert worden waren, hatte das Plasminogen die Eigenschaft, selektiv an die krankhafte Form des Prion-Proteins (PrP^Sc) zu binden und die gesunde Form (PrP^C) zu ignorieren. Eine diagnostische Methode für den Nachweis im Blut ist jedoch z.Z. noch nicht endgültig gelungen ( siehe Zusatzinfo ). Eventuell könnten beim Menschen auch durch die Krankheit veränderte Gehirnstrukturen, die mittels Kernspinresonanztomographie sichtbar gemacht werden, Aufschluß über eine Infektion geben. So fand man bei vielen vCJD-Erkrankten (CJD-Variante) eine spezifische Veränderung im Thalamus, die vermutlich durch Entzündungsherde sterbender Zellen verursacht wird. Bisher ist jedoch noch unklar, ab welchem Krankheitsstadium diese entzündlichen Veränderungen auftreten.

Prionen

Neueste Ergebnisse (September 2000) lassen vermuten, daß PrP^C an der Signaltransduktion in Nervenzellen beteiligt sein könnte.

Prionen

Einen möglichen indirekten Weg des Prionen-Nachweises könnte die Entdeckung aufzeigen, daß das Blut von Schafen, die an Scrapie leiden, sowie das Knochenmark von BSE-infizierten Rindern wesentlich weniger EDRF (erythroid differentiation-related factor) enthalten als das gesunder Tiere. Es gilt aber als unwahrscheinlich, daß Prionen direkt den EDRF-Gehalt beeinflussen.