Lange bevor der Mensch etwas über die biologischen Ursachen der Schmerzempfindung wußte, suchte er Linderung durch suggestive und pharmakologische Methoden. Bereits vor 6000 Jahren wurden dafür in Mesopotamien Extrakte aus Schlafmohn verwendet; das daraus isolierte Morphin ist auch heute noch eines der wichtigsten Schmerzmittel.

Griechische Wundärzte beschrieben, daß Extrakte aus Weidenrinde rheumatische Schmerzen lindern. Die Äbtissin Hildegard von Bingen (1098 bis 1179) empfahl dafür solche aus Weide und Pappel; und Edmund Stone, Reverend in Chipping-Norton (Oxfordshire), teilte in einem häufig zitierten Bericht an die Royal Society of Medicine aus dem Jahre 1763 mit, daß ein Extrakt aus der Rinde der Silberweide (Salix alba) Fieber und rheumatische Beschwerden lindern könne.

Anleihen bei Naturprodukten und Zufallsentdeckungen

Etwa 100 Jahre später, 1859, gelang es dem Chemiker Hermann Kolbe (1818 bis 1884), die aus dem Weidenwirkstoff gewonnene Salicylsäure künstlich herzustellen: aus dem Steinkohlenteerprodukt Phenol und Kohlendioxid. In leicht modifizierter Form – als Acetylsalicylsäure (Handelsname Aspirin; Bild 1 links) – wurde das schmerzlindernde und fiebersenkende Produkt ein Welterfolg der nachmaligen Bayer AG (Spektrum der Wissenschaft, März 1991, Seite 118).

In den achtziger Jahren des vorigen Jahrhunderts bemühten sich der Erlanger Pharmakologe Wilhelm Filehne (1844 bis 1927) und der Chemiker Ludwig Knorr (1859 bis 1921), ein rein synthetisches Chinolin zu produzieren, das als Ausgangsstoff für das als Fieber- und Malariamittel begehrte Chinin dienen könnte (dieses Alkaloid kommt in der Rinde verschiedener in Peru beheimateter Bäume der Gattung Cinchona vor). Ihre Versuche erbrachten zwar nicht Chinolin, wohl aber eine Substanz, die bei vielen Patienten das Fieber senken konnte und daher Antipyrin (nach dem griechischen pyros, Feuer, Fieberhitze) genannt wurde (Bild 1 Mitte). Der internationale Freiname für die zugrundeliegende chemische Verbindung lautet Phenazon. Dieses erste rein synthetisch hergestellte Fiebermittel erwies sich im Gebrauch auch als schmerzlindernd. Es wurde von der Firma Hoechst bald in Tonnenmengen produziert und ging als erstes Produkt der deutschen chemischen Industrie in alle Welt.

Mit einem Irrtum begann die Entwicklung des dritten Prototypen der heute noch in praktisch jeder Hausapotheke vorhandenen fiebersenkenden Schmerzmittel: In den siebziger Jahren des vorigen Jahrhunderts behandelten die Internisten A. Cahn und P. Hepp in Straßburg einen Patienten mit Wurmbefall und Fieber. Sie wähnten Naphthalin zu geben, das damals als Wurmmittel verwendet wurde. Die Parasiten überlebten zwar, doch dafür sank das Fieber des Patienten. In Wirklichkeit war ihm nämlich Acetanilid, also ein Derivat des Anilins, verabreicht worden. Das Mittel kam als Antifebrin (nach griechisch febris, Fieber) auf den Markt. Es wurde allerdings bald durch seine Derivate Phenacetin und Paracetamol (Bild 1 rechts) abgelöst.

Alle drei Wirkstoffe – Salicylsäure, Phenazon und Acetanilid – sowie ihre Abkömmlinge waren als Schmerzmittel Zufallsentdeckungen. Ihre schmerzlindernde Wirkung wurde erst im klinischen Gebrauch gefunden.

Viele der aufgeführten Substanzen sind auch heute noch die Basis der Schmerztherapie. Weltweit werden davon jährlich hunderte Tonnen konsumiert. Freilich blieb das nicht ohne Folgen: Unerwünschte Effekte – vor allem allergischer Natur – stellten sich ein. Die chemische Industrie versuchte zwar, immer wirksamere und besser geeignete Substanzen zu finden. Da die Forscher jedoch nicht wußten, wie diese Stoffe wirken und warum sie sich in ihrem Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum unterscheiden, blieben alle ihre Bemühungen bisher ohne wesentlichen Erfolg.

Wirkmechanismen

Erst die experimentelle Pharmakologie der sechziger Jahre beschäftigte sich systematisch mit der Frage, ob sich Acetylsalicylsäure, Phenazon und Paracetamol in ihren positiven und negativen Wirkungen unterscheiden. Man machte sich auch Gedanken über den Wirkort und die molekularen Mechanismen.

Mit einem sehr einfachen Versuchsansatz fand der amerikanische Pharmaforscher Robert Lim in Elkhart (Indiana), daß ein damals noch unklarer Effekt – später als Hemmung der Prostaglandin-Synthese erkannt – im geschädigten und deshalb schmerzhaften Gewebe wahrscheinlich für die schmerzlindernde Aktivität der antipyretischen Analgetika verantwortlich ist. Darin, daß alle drei Stoffe und ihre Derivate vor Ort angreifen können (Phenazon und Phenazetin allerdings nur in hohen Dosen), unterscheiden sie sich eindeutig von Opiaten wie Morphin: Das Morphin und seine Verwandten verändern unsere Wahrnehmung und die Bewertung von schmerzhaften Gewebsveränderungen (Spektrum der Wissenschaft, April 1990, Seite 56); die antipyretischen Analgetika hingegen, insbesondere die sauren Wirkstoffe unter ihnen, normalisieren die erhöhte Empfindlichkeit des geschädigten Gewebes (siehe auch den vorangehenden Beitrag).

Anfang der siebziger Jahre, fast gleichzeitig mit Lim, gelang es dem Pharmakologen John Vane (damals am Royal College of Surgeons in London) zu zeigen, daß die Acetylsalicylsäure tatsächlich die erhöhte Produktion von Prostaglandinen im geschädigten Gewebe hemmt. Diese Gewebshormone sind Abbauprodukte von Zellmembranen, die immer dann in erheblichen Mengen entstehen, wenn Zellen in großem Umfang zerstört werden – beispielsweise durch Verletzungen, Infektionen oder immunologische Abwehrreaktionen. Sie erhöhen im geschädigten Gewebe die Empfindlichkeit der Schmerzrezeptoren, der Nozizeptoren genannten freien Nervenendigungen. Für seine Arbeiten auf diesem Gebiet erhielt Vane 1982 zusammen mit den Schweden Sune Bergström und Bengt Samuelsson den Medizin-Nobelpreis (Spektrum der Wissenschaft, Dezember 1982, Seite 61).

Wird die Bildung dieser Schmerzstoffe gehemmt, so hatte Vane richtig geschlossen, müßten auch die Schmerzen nachlassen. Er vermutete, daß alle antipyretischen Analgetika – also auch Paracetamol und Phenazon – die gleiche Wirkung hätten; aber diese Annahme bestätigte sich nicht.

Unterschiede zwischen sauren und neutralen Antipyretika

Etwa zur gleichen Zeit, 1973, begann ich mich damit zu beschäftigen, wie antipyretische Analgetika wirken. Mir schien Vanes Hypothese nicht gänzlich befriedigend: Während die Acetylsalicylsäure und ihre Abkömmlinge die Prostaglandin-Synthese sehr effektiv hemmen, ließ sich das mit Paracetamol und Phenazon nur durch extreme Dosen erreichen. Außerdem haben Acetylsalicylsäure und andere Stoffe mit ähnlich starker Hemmwirkung typische Nebenwirkungen; so können sie Ulcerationen – also die Bildung von Geschwüren – im Magen-Darm-Trakt verursachen sowie die Blutgerinnung und die Funktionen von Leber und Nieren stören. Vergleichbare Effekte haben aber weder Paracetamol noch Phenazon oder deren Abkömmlinge.

Schließlich ist auch auffällig, daß nur die starken Hemmer der Prostaglandin-Synthese außer schmerz- und fiebersenkend auch entzündungshemmend wirken: Schwellung, Rötung und Erwärmung des Gewebes gehen zurück. Dieser antiphlogistische Effekt läßt sich durch sinnvolle Dosen von Paracetamol und Phenazon nicht erreichen.

Der Verdacht lag nahe, daß der Säurecharakter der Acetylsalicylsäure und ihrer pharmakologischen Verwandten etwas mit deren typischen positiven und negativen Wirkungen zu tun hätte. Nach den Regeln der allgemeinen Pharmakologie, so schlossen wir, müßte er die Verteilung dieser Stoffe im menschlichen und tierischen Organismus beeinflussen – und zwar so, daß sie sich sowohl im entzündeten Gewebe als auch in bestimmten Teilen des Magen-Darm-Trakts, im Blut, in der Leber und in den Nieren anreichern.

Tatsächlich vermochten wir zu zeigen, daß sich nur die sauren, mithin antiphlogistischen Analgetika in der beschriebenen Art im Organismus verteilen; die neutralen oder schwach basischen Wirkstoffe Paracetamol, Phenazon, Propylphenazon und Methylaminophenazon verteilen sich hingegen homogen (Bild 2). Methylaminophenazon wird selbst nicht als Schmerzmittel gegeben; es entsteht vielmehr im Organismus sofort nach der Gabe von Metamizol (Handelsname Novalgin). Das ist ein Mittel, das heute vor allem bei Kolikschmerzen eingesetzt wird.

Die unterschiedlichen Verteilungsmuster eröffneten neue Erklärungsmöglichkeiten. Prostaglandine entstehen ja nicht nur im entzündeten Gewebe, sondern in geringem Umfang in allen Organen; sie regulieren die Funktion von Blutzellen, die Durchblutung von Magen und Nieren und die Erregbarkeit bestimmter Nervenzellen. Eine generelle Hemmung muß deshalb unerwünschte Effekte in allen Organsystemen nach sich ziehen. Wird die Prostaglandin-Synthese hingegen nur im entzündeten Gewebe, in der Wand des Magen-Darm-Traktes, im Blut, in der Leber und in den Nieren unterdrückt, treten die erwünschten entzündungshemmenden und schmerzlindernden Effekte durchaus auf, aber eben gelegentlich auch Funktionsstörungen in den genannten Systemen. Gravierend werden die- se Störungen, wenn beispielsweise die Darmschleimhaut oder die Nieren bereits vorgeschädigt sind und zur Durchblutung der gefäßerweiternden Wirkung der Prostaglandine bedürfen.

Die besondere Verteilung der sauren, starken Hemmer der Prostaglandin-Synthese erklärt also, warum die Acetylsalicylsäure und ihre Verwandten außer analgetisch auch antiphlogistisch wirken und warum sie ihre charakteristischen Nebenwirkungen haben. Warum Paracetamol und Phenazon diese nicht aufweisen und auch nicht meßbar Entzündungen hemmen, wird auf gleiche Weise verständlich, da sie sich eben in keiner bestimmten Körperregion anreichern.

Neue Antworten auf alte Fragen

Weiterhin unklar blieb aber, wie diese Analgetika bestimmte Schmerzen lindern, denn vor Ort wirken sie ja nur in sehr hohen Dosen. Einen ersten Hinweis brachte eine vergleichende Analyse aller fiebersenkenden Analgetika, bei der Keith McCormack von der Drug Research Group London und ich feststellten, daß gerade die schwachen Hem- mer der Prostaglandin-Synthese als klinisch äußerst brauchbare Schmerzmittel galten.

Außerdem fiel uns auf, daß die Phenazon-Derivate relativ schnell in das Zentralnervensystem – Rückenmark und Gehirn – übertreten und somit dort ansetzen könnten (Bild 2). Auch klinische Befunde, beispielsweise bei Querschnittsgelähmten, wiesen darauf hin, daß diese Substanzen einen Teil ihrer analgetischen Effekte wohl im Rückenmark, und zwar im Hinterhorn (der nach hinten gelegenen grauen Substanz des Rückenmarks), auslösen.

Auf unsere Anregung hin verglich Robert F. Schmidt an der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg, wie stark Acetylsalicylsäure und Metamizol die gesteigerte Aktivität sensibler Nerven im entzündeten Gewebe einerseits und die der Nervenzellen im Rückenmark andererseits drosseln. Dabei zeigte sich, daß Metamizol im Rückenmark schneller und ausgeprägter wirkt als im entzündeten Gewebe – ganz im Gegensatz zur Acetylsalicylsäure. Das überzeugte ihn und uns davon, daß die im Organismus wirksamen Umwandlungsprodukte des Metamizols ihre Effekte hauptsächlich im Rückenmark entfalten.

Wir begannen also dort nach bisher unbekannten Wirkmechanismen für antipyretische Analgetika zu suchen. Dabei verwendeten wir neue Instrumente und Methoden, die erst in den Jahren zuvor entwickelt worden waren. Viele der in der Rheuma- und Schmerztherapie intensiv eingesetzten Arzneistoffe liegen nämlich in zwei chemischen Formen (Enantiomeren) vor: Wegen eines sogenannten asymmetrischen Kohlenstoffatoms gibt es eine R- und eine S-Form, die einander wie Bild und Spiegelbild gleichen – oder wie die rechte und die linke Hand, weswegen man das Phänomen Chiralität (Händigkeit) nennt.

Vor einigen Jahren gelang es einigen Forschergruppen, darunter auch meinen Mitarbeitern Gerd Geißlinger und Sabine Menzel und mir, bei zwei Stoffen aus dieser Substanzgruppe – Flurbiprofen und Ketoprofen – beide Formen zu trennen und pharmakologisch zu untersuchen. Es zeigte sich, daß die jeweiligen S-Formen die Prostaglandin-Synthese hemmen (wie es bei einem entzündungsunterdrückenden Schmerzmittel zu erwarten war); die R-Formen hingegen sind darin hundert- bis tausendfach schlechter.

Überraschenderweise fanden wir indes, daß die R-Enantiomere des Flurbiprofens und des Ketoprofens in Dosen, die weder die entzündlichen Prozesse noch die Prostaglandin-Synthese hemmen, im entzündeten Gewebe Schmerzen immer noch meßbar unterdrücken (Bild 3). Mithin war es uns gelungen, innerhalb dieser Substanzgruppe die bekannte kombinierte antiphlogistische und analgetische Wirkung von einer fast rein analgetischen zu trennen.

Die zu folgernde Existenz zweier Wirkprinzipien erklärte eine alte, nie richtig verständliche und darum fast verdrängte Erfahrung: Die Acetylsalicylsäure hemmt die Prostaglandin-Synthese hundertmal stärker als die Salicylsäure; und sie lindert Entzündungen und Schmerzen, während die Salicylsäure bei gleicher Dosierung vor allem nur schmerzlindernd wirkt. Ein vergleichbarer Unterschied besteht aber eben auch zwischen Acetylsalicylsäure und Phenazon; denn dieses wirkt – wiederum bei ähnlicher Dosierung – deutlich analgetisch, nicht jedoch antiphlogistisch.

Während aber Acetylsalicylsäure chemisch eine andere Struktur hat als Salicylsäure und Phenazon, sind R- und S-Enantiomere chemisch praktisch identisch. Damit hatten wir ein neues Instrument, um der Frage nachzugehen, wie die analgetische Wirkung der Schmerzmittel zustande kommt, die nur ganz schwach die Prostaglandin-Synthese hemmen. Die entsprechenden Untersuchungen sind in vollem Gange; deshalb kann darüber noch nicht abschließend berichtet werden – aber wir haben immerhin begründete Vermutungen.

Bald Zugriff auf verträglichere Schmerzmittel?

Wir favorisieren zur Zeit zwei möglicherweise gleichermaßen zutreffende Erklärungen für die analgetische Wirkung der R-Enantiomere von Flurbiprofen und Ketoprofen. Die eine: Es werden geringe Mengen der R-Formen beim Übertritt in das Zentralnervensystem in ihr Spiegelbild umgewandelt – und diese S-Formen hemmen dort lokal die Synthese von Prostaglandinen, die sonst hier wie im geschädigten Gewebe selbst die Schmerzsignale verstärken würden. Die andere: Die R-Formen fördern die Produktion von Stickstoffmonoxid, das als jüngst erkannter Vertreter einer neuen Klasse von Nervenbotenstoffen die Weiterleitung der Nervenimpulse von den Nozizeptoren über das Rückenmark zum Gehirn zu hemmen vermag (Spektrum der Wissenschaft, Juli 1992, Seite 72).

Die erste Annahme versuchen wir mit Hilfe einer neuartigen Technik, der Mikrodialyse, zu klären; sie erlaubt kontinuierliche Messungen kleinster Stoffmengen im Zentralnervensystem. Für eine gewisse Umwandlung in die S-Form im Zentralnervensystem spricht unser Befund, daß nach der Gabe von R-Flurbiprofen die Prostaglandin-Synthese in peripheren Organen und im entzündeten Gewebe nicht gehemmt wurde, wohl aber im Gehirn. Wir machten diese Beobachtung gemeinsam mit Bernhard A. Peskar von der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum.

Arbeiten von Tony Yaksh an der Universität von Kalifornien in San Diego – die er zur Zeit mit uns fortsetzt – belegen, daß bei einer peripheren Gewebsschädigung vermehrt Prostaglandine im Rückenmark gebildet werden; Hemmstoffe ihrer Synthese reduzieren, wie auch Schmidt gezeigt hat, die Quantität und möglicherweise auch die Qualität der im Rückenmark zum Gehirn weitergeleiteten Nervenaktivitäten.

Was die zweite Hypothese betrifft, so wiesen wir wiederum in Zusammenarbeit mit Peskar nach, daß einige R-Enantiomere, während sie die Prostaglandin-Synthese nur geringfügig hemmen, die Produktion von Stickstoffmonoxid stimulieren. Es wäre also denkbar, daß eine Kombination zweier Wirkmechanismen im Zentralnervensystem – geringfügige Drosselung der Prostaglandin-Synthese und gleichzeitige Steigerung der Produktion von Stickstoffmonoxid – für die beobachteten analgetischen Effekte der R-Formen verantwortlich ist. Diese Annahme wird gegenwärtig mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik überprüft (Spektrum der Wissenschaft Mai 1992, Seite 48). Ob sich unsere Vorstellung bewahrheitet, wird sicherlich die Forschung der nächsten Jahre zeigen. Schon heute kann man aber sagen, daß die vorgestellten Entdeckungen neue Ansätze der Schmerztherapie aufzeigen.

Noch wissen wir nicht, ob die mit R-Flurbiprofen und neuerdings mit R-Ketoprofen im Tierversuch erhaltenen Befunde auch für den Menschen zutreffen. Dazu müssen wir die Ergebnisse bereits laufender klinischer Studien abwarten. Gegebenenfalls steht mit derartigen chiral reinen Wirkstoffen eine neue Gruppe von Schmerzmitteln zur Verfügung. Sie wären, weil sie die periphere Prostaglandin-Synthese nicht hemmen, vermutlich auch beim Menschen frei von den üblichen Nebenwirkungen in Magen, Darm und Nieren und damit noch erheblich besser verträglich als beispielsweise die seit bald 100 Jahren verwendete Acetylsalicylsäure.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 1993, Seite 88
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