Im klinischen Einsatz gegen bestimmte Krebsarten des Kindesalters oder gegen maligne Bluterkrankungen haben einige Stoffe gehalten, was sie im Labor versprachen: Viele Menschen verdanken ihnen inzwischen ihr Leben. Bei den häufigsten soliden Tumoren Erwachsener jedoch – wie denen von Lunge, Brust, Dickdarm, Enddarm, Prostata und Gehirn – hat sich das verfügbare pharmazeutische Arsenal als recht unbefriedigend erwiesen; der Rückgang der Todesrate ist letztlich enttäuschend.

Wahrscheinlich gibt es mehr als eine Erklärung dafür. Gleichwohl zeigen neuere Forschungen, daß eine ziemlich vernachlässigte Eigenschaft von Tumoren – ihre schlechte Durchdringbarkeit für Arzneistoffe – entscheidend mitspielen kann. Die eingenommenen oder injizierten Pharmaka gelangen über die Blutbahn zu ihrem Ziel. Aber nur, wenn sie sich in ausreichender Konzentration in jeden Winkel einer Geschwulst verteilen, können sie alle tödlichen Zellen unschädlich machen. Wie meine und andere Untersuchungen der letzten 20 Jahre zeigen, setzen solide Tumoren einer solchen Anreicherung häufig erhebliche Hindernisse entgegen. Aus deren Erforschung ergeben sich nun allerdings auch Ideen, diese Probleme eventuell zu überwinden.

Fortschritte dabei sollten all jene therapeutischen Ansätze wirksamer machen, für deren Erfolg Voraussetzung ist, daß sich die eingesetzten Mittel opti- mal im Tumorgewebe anreichern. Wenn möglich, versucht man solide Tumoren zunächst chirurgisch zu entfernen oder durch Bestrahlung zu vernichten. Geht dies nur teilweise oder hat der Primärtumor ein Stadium erreicht, in dem Metastasen zu vermuten sind, kann sich eine systemische, also den ganzen Körper einbeziehende Behandlung anschließen; in der Regel ist das eine Chemotherapie.

Chemotherapeutika wirken auf teilungsaktive Zellen, wie Krebszellen es sind, giftig – freilich auch auf normale sich teilende Zellen. In neuerer Zeit hat man dank gentechnischer und anderer Verfahren eine weitere Klasse von Hilfsmitteln an die Hand bekommen: gewisse körpereigene Proteine und weitere biologische Agentien. Dazu gehören solche Moleküle des Immunsystems wie der Tumor-Nekrose-Faktor sowie Interleukine, Interferone und monoklonale Antikörper, des weiteren gewisse Immunzellen wie lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAKs) und tumorinfiltrierende Lymphocyten (Spektrum der Wissenschaft, Juli 1990, Seite 56). In diese Klasse fallen zudem verschiedene Trägersysteme, die zur Gentherapie entwickelt wurden.

Zur Unterstützung einer Strahlentherapie ließen sich womöglich ebenfalls Pharmaka einsetzen, die über die Blutbahn an die Geschwulst herangeführt werden. Ein Effekt der Bestrahlung ist, daß sie zellschädigende freie Sauerstoffradikale entstehen läßt. Nun herrscht allerdings in Tumoren oft Sauerstoffmangel. Derzeit versucht man, sie mittels sensibilisierender Substanzen, die Sauerstoff ersetzen oder irgendwie seinen Gehalt in einer Geschwulst erhöhen, gewissermaßen strahlenempfindlicher zu machen. Inwieweit solche Stoffe etwas bringen wird noch geprüft.

Entartete Zellen lassen sich auch durch Überwärmung abtöten. Entsprechend werden bei hyperthermischen Therapien manchmal Pharmaka eingesetzt, die einen Tumor wärmeempfindlicher machen.

Bei der photodynamischen Therapie schließlich injiziert man eine Substanz, die vergleichsweise harmlos bleibt, solange sie nicht durch Licht aktiviert wird. Nach ihrer Anreicherung im Tumor bestrahlt man ihn gezielt mit Laserlicht (Spektrum der Wissenschaft, Oktober 1988, Seite 66).


Das methodische Arsenal

Bereits während meines Promotionsstudiums in chemischer Verfahrenstechnik an der Universität von Delaware in Newark beschäftigte mich die Idee, Krebsherde könnten der Infiltration mit Pharmaka Hindernisse entgegensetzen. Im Jahre 1974 verschaffte mir mein Doktorvater James Wei Gelegenheit, als Assistent von Pietro M. Gullino am amerikanischen Nationalen Krebsinstitut in Bethesda (Maryland) an Versuchstieren zu messen, wie gut solche Mittel aus dem Blut von einem Tumor aufgenommen werden. Während ich mehr über Krebs hinzulernte, wurde mir klar, wie entscheidend für den Behandlungserfolg war, daß sie überall in das Gewebe einer Geschwulst hinkamen. Sollten Eigenschaften der Tumoren selbst die Verteilung behindern? Mein verfahrenstechnisches Hintergrundwissen etwa über den Flüssigkeits- und Molekültransport, so hoffte ich, würde mir beim Aufspüren etwaiger Barrieren helfen.

Bereits die Struktur von Tumoren legt nahe, daß das Eindringen von Chemotherapeutika erschwert ist. Entgegen landläufiger Vorstellung ist eine solche Geschwulst nicht einfach eine Masse unkontrolliert wachsender Zellen (Bild 1). Die eigentlichen Krebszellen machen oft nicht einmal die Hälfte des Gesamtvolumens aus. Ein bis zehn Prozent beanspruchen die Blutgefäße, die den Tumor durchziehen. Den großen Rest stellt vor allem eine kollagenreiche Matrix. Dieses sogenannte Interstitium ist bei Tumorgeweben gewöhnlich besonders stark ausgeprägt; es kann mithin den Zugang von den versorgenden Blutgefäßen zu den Krebszellen, die es umgibt, mehr oder minder verlegen.

Um überhaupt ans Ziel zu gelangen, muß also eine therapeutische Substanz bis in die feinen Blutgefäße des Tumors eingeschwemmt werden, durch die Gefäßwand ins Interstitium übertreten und darin schließlich relativ weit zu den Krebszellen vordringen. Jede dieser Passagen könnte ein Problem darstellen.

In meiner ersten Fakultätsposition konnte ich diese Ideen zunächst nicht weiter verfolgen. Doch das änderte sich 1978, als ich zur Carnegie-Mellon-Universität nach Pittsburgh (Pennsylvanien) wechselte. Meine Kollegen und ich studieren seither in einer interdiziplinären Arbeitsgruppe die Hindernisse für eine Infiltration mit Pharmaka – neuerdings an der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) und am General Hospital (Allgemeinkrankenhaus) von Massachusetts in Boston, wo ich seit 1991 arbeite.

Dazu bedienen wir uns verschiedener Methoden. Beispielsweise begannen wir in Pittsburgh mit einer 1961 von Gullino entwickelten Technik: Man implantiert Nagetieren einen Tumor so, daß er nur über eine Arterie und eine Vene mit dem Kreislauf verbunden ist. Dadurch läßt sich messen, wieviel von einem Wirkstoff mit dem Blut zu- und wieder abgeführt wird, und somit auch berechnen, wieviel im Tumor verbleibt. Eine ähnliche Prozedur ermöglicht es auch, spontan entstandene menschliche Dickdarmkarzinome zu untersuchen. Unter den operativ entfernten Tumorknoten sind gelegentlich welche, die nur je ein zu- und abführendes Gefäß aufweisen; bei ihnen halten wir dann eine künstliche Blutzirkulation aufrecht (siehe Kasten auf Seite 51).

Zwar liefern solche Experimente wertvolle Informationen, doch was im Inneren des Tumors vorgeht, läßt sich damit nicht verfolgen. Um einen detaillierten Einblick in den Blutfluß und in die Verteilung von Pharmaka und anderen Stoffen zu gewinnen, bedienen wir uns der sogenannten Fenstertechnik in unterschiedlicher Form. Eingeführt hat sie J. Calvin Sandison an der Universität von Pennsylvanien in Philadelphia für Experimente an Kaninchen bereits in den zwanziger Jahren; in den vierziger Jahren hat Glenn H. Algire vom Nationalen Krebsinstitut sie für die Anwendung an Mäusen adaptiert.

Wir implantieren Tumorzellen in die Löffel von Kaninchen beziehungsweise auf die Oberfläche des Gehirns oder die Rückenhaut von Nagern (siehe Kasten auf Seite 51). Dann setzen wir ein Deckglas auf, wie man es in der Mikroskopie verwendet, oder lagern die Zellen in einer Art Sandwichtechnik zwischen zwei solchen Glasscheibchen. Der entstehende Tumor läßt sich dann mit einem Mikroskop beobachten. Selbst die Passage von Stoffen durch sein Gewebe ist zu verfolgen, wenn man sie vorher fluoreszenzmarkiert.

Seit 1991 stehen uns Mäuse ohne funktionierendes Immunsystem zur Verfügung. Da sie fremdes Gewebe nicht abstoßen, lassen sich ihnen auch menschliche Tumorzellen und nicht nur solche des gleichen Inzuchtstammes übertragen.

Modellrechnungen, ein klassisches Hilfsmittel der Ingenieurwissenschaften, sind für unsere Untersuchungen ebenfalls von Nutzen. Die Kombination von Theorie und Praxis erlaubt uns, Werte vorauszuberechnen und im Experiment zu überprüfen. Überdies läßt sich dadurch die Zahl der Tierversuche auf das unbedingt notwendige Maß beschränken.


Schlechte Blutversorgung

Unsere Befunde wie die anderer Arbeitsgruppen zeigten von Anfang an, daß das Gefäßsystem von Tumoren ausgesprochen desorganisiert sein kann – strukturell wie funktionell. In normalen Geweben werden alle Bereiche versorgt, und die verschiedenen Typen von Blutgefäßen folgen einem vorgegebenen Schema: Die sauerstoffreiches Blut führenden Arterien teilen sich zunächst in kleinere Arteriolen und schließlich in mikroskopisch feine Haargefäße, die Kapillaren. Von dort treten Flüssigkeit, Nährstoffe und Sauerstoff in die umgebende Matrix und die Zellen über. Den Kapillaren schließen sich Venolen an, die Stoffwechsel-Abfallprodukte und überschüssige Gewebeflüssigkeit aufnehmen und schließlich über die Venen den entsorgenden Organen zuleiten.

Sich entwickelnde Tumoren werden zunächst durch die vorhandenen regionalen Gefäße mit Blut versorgt. Dann aber wachsen in ihnen neue – dünn, aber extrem stark verzweigt, dabei bizarr verdreht und absolut ziellos; die Richtung kann sich sogar täglich ändern (siehe Photos im Kasten auf Seite 51 und Bild 2). Entsprechend können manche Bereiche des Tumors besonders dicht von Adern durchsetzt sein, andere hingegen nur mangelhaft oder überhaupt nicht.

Die ungleichmäßige Verteilung der Gefäße erwies sich als eines der ersten Probleme für die Krebsmedikation über den Kreislauf. So konnten wir mit Hilfe unserer Fenstertechnik beobachten, daß Wirkstoffe die unversorgten Tumorregionen nicht auf direktem Wege zu erreichen vermögen. (Krebszellen in solchen Bereichen sehen zwar auf den ersten Blick fast wie abgestorben aus, doch beginnen sie sich oft erneut zu teilen, wenn Gefäße einwachsen.)

Innerhalb der Tumoren ist das Blut zudem ungewöhnlich zähflüssig, und die abnorme Verzweigung und Verdrillung der Gefäße tut oft ein übriges, den Fluß sichtbar zu behindern – und damit auch die Zufuhr krebsbekämpfender Substanzen. Die verlangsamte Strömung trägt überdies, wie wir noch sehen werden, zu weiteren Verteilungsschwierigkeiten bei.


Hochdruck in Tumoren

Ein zweites Hindernis auf dem Weg zu den Tumorzellen stellt der abnorm hohe Druck im Interstitium dar (gemessen anhand der Kraft, den die Matrix auf eine eingebrachte Sonde ausübt). Er kann den Übertritt großer Moleküle aus dem Blut verzögern und somit für die geringe Konzentration an Chemotherapeutika im Interstitium mitverantwortlich sein, wie sie oft an menschlichen und tierischen Tumor-Implantaten bei Mäusen mittels fluoreszenzmikroskopischen oder anderen Darstellungstechniken zu beobachten ist (Bild 3).

Unser Verdacht, der interstitielle Druck könnte Probleme schaffen, wurde erstmals geweckt, als wir die Mechanismen beim Übertritt von Molekülen aus dem Blut in die Matrix genauer betrachteten. Die Passage geht über die Endothelzellen, die als einschichtige Lage die Gefäße auskleiden, oder zwischen diesen hindurch, und zwar hauptsächlich entweder durch Diffusion entlang des Konzentrationsgefälles oder durch Mitnahme der Moleküle in der aus den Gefäßen quasi ausgepreßten Flüssigkeit.

Wir wußten, daß kleine Moleküle wie Sauerstoff und konventionelle Chemotherapeutika (mit einem Molekulargewicht von weniger als 2000 Dalton) bei gesunden Geweben hauptsächlich durch Diffusion aus den Blutgefäßen in die umliegenden Bereiche einwandern. Große Moleküle dagegen – wozu die gentechnisch hergestellten Proteinwirkstoffe mit einem Molekulargewicht von mehr als 5000 Dalton zählen – werden hauptsächlich mit der aus den Gefäßen austretenden Flüssigkeit in das Interstitium verfrachtet (der Blutdruck im Kapillarnetz preßt diese in die normalerweise praktisch drucklose Matrix).

Was aber geschieht im Krebsgewebe? Im Jahre 1987 stellte ich die Hypothese auf, in soliden Tumoren könne ein abnorm hoher interstitieller Druck bestehen, der den Fließtransport großer Moleküle behindert. Einige würden zwar durch Diffusion in die Matrix gelangen, aber auch diese nur langsam, weil die Diffusionsgeschwindigkeit mit der Molekülgröße abnimmt.

Für den Verdacht auf hohen interstitiellen Druck in menschlichen Tumoren fanden sich bei systematischer Sichtung der Fachliteratur stützende Hinweise. Schon 1950 hatten J.S. Young und seine Mitarbeiter an der Universität Aberdeen (Schottland) den Druck in Kaninchentumoren gemessen, die anderen Artgenossen implantiert worden waren: Im Zentrum lag er höher als in normalem Gewebe. Ähnliche Befunde hatten in der Folge andere Arbeitsgruppen veröffentlicht. Die Entdeckung war aber weitgehend unbeachtet geblieben, weil ihre mögliche Bedeutung für spontan entstandene menschliche Tumoren nicht erkannt wurde.

Als ich 1988 mit einem meiner Studenten ein mathematisches Modell der Druckverteilung in soliden Tumoren entwickelte, lieferte das ein unerwartetes Ergebnis: Der interstitielle Druck sollte demnach zwar hoch sein, aber – und das war das Verwunderliche – innerhalb der gesamten Tumormasse gleich; erst in der Peripherie würde er steil zum normalen niedrigen Niveau des umliegenden Gewebes abfallen.

Wie konnte das sein, wenn doch alle anderen Parameter, die man bis dahin (und übrigens auch später) in Tumoren gemessen hatte, nirgendwo gleichförmig waren? Nicht nur ist der Gefäßreichtum lokal und zeitlich verschieden, auch die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes kann sich mit der Zeit verändern, sogar in ein und demselben Gefäß. Zudem sind manche Adern extrem porös, gewissermaßen leck, oder in verschiedenen Abschnitten unterschiedlich durchlässig (Bild 3).

In der Fachliteratur fanden sich keinerlei experimentelle Daten, welche die Ergebnisse unserer Modellrechnungen bestätigen oder widerlegen konnten. Deshalb machte sich einer meiner Mitarbeiter dran, den interstitiellen Druck in allen Bereichen einzelner tierischer Tumoren zu messen. Wie vorausgesagt, war der Druck in großen soliden Geschwülsten (von mehr als einem halben Zentimeter Durchmesser) überall auf den gleichen Wert erhöht, außer am äußeren Rand. Andere Labors haben unsere Beobachtungen inzwischen ebenfalls an Versuchstieren bestätigt.

Seit 1990 arbeiten wir auch mit Medizinern der Universitäten Pittsburgh und München sowie dem Allgemeinkrankenhaus von Massachusetts zusammen, um den Binnendruck in soliden Tumoren von Patienten zu messen, die sich einer Therapie unterziehen. Die ermittelten Werte sind genau so hoch wie bei Versuchstieren, gelegentlich sogar höher (Bild 4).

Der erste Teil der 1987 aufgestellten Hypothese war somit belegt. Könnte aber der Druck im Interstitium ausreichen, den Transportstrom großer Pharmakamoleküle wirklich entscheidend zu behindern? Dazu müßte er mindestens so hoch sein wie der im Kapillarnetz.

Unserem mathematischen Modell zufolge sollten die Druckverhältnisse ungefähr ausgeglichen sein. Gleichzeitige Messungen von vaskulärem und interstitiellem Druck in Tumoren von Versuchstieren haben dies jüngst schließlich bestätigt. Dabei zeigte sich auch, daß der Blutdruck in Gefäßen, die in Geschwülsten verlaufen, größer ist als in normalen Kapillaren – vermutlich, weil die wuchernden Zellen sie allseitig zusammenpressen. Auch die ungewöhnliche Form des Gefäßnetzes und die hohe Viskosität des Blutes im Bereich der Geschwulst tragen dazu bei.

Aus all den experimentellen und theoretischen Befunden ergibt sich folgendes Szenario zur Entwicklung druckbedingter Hindernisse, die einer Anreicherung von Pharmaka im Interstitium entgegenstehen:

Wenn ein Tumor inmitten von gesundem Gewebe zu wachsen beginnt, nutzt er zunächst das bestehende Gefäßsystem zur Versorgung; der Druck in Gefäßen und Interstitium ist dann noch normal, und das vorhandene Drainagesystem der Lymphkapillaren und -bahnen vermag überschüssige Gewebeflüssigkeit (Lymphe) aus der interstitiellen Matrix aufzunehmen. Im Zuge seines Wachstums bilden sich im Tumor neue, häufig undich-te Blutgefäße aus, aber keine eigenen Lymphbahnen. Infolge der abnormen Gestalt der Adern verlangsamt sich der Blutfluß. Hinzu kommt die Kompression durch die wuchernden Tumorzellen und andere Faktoren, so daß sich der Druck in den Gefäßen erhöht. Aus ihnen tritt reichlich Flüssigkeit in die Matrix über, und sie kann mangels eines funktionsgerechten Drainagesystems nicht ausreichend entfernt werden.

Mit der Ansammlung von Flüssigkeit im Interstitium steigt auch dessen Druck, bis er sich schließlich dem in den Gefäßen annähernd angeglichen hat. Von da an können kleine Moleküle zwar weiterhin leicht durch Diffusion aus der Blutbahn ins Gewebe wandern (vorausgesetzt, eine Gefäßversorgung besteht), größere aber werden oft zurückbleiben; nur in der Peripherie des Tumors, wo die Druckverhältnisse noch weitgehend normal sind, klappt ihr davon abhängender Transport. Einige große Moleküle gelangen zwar noch durch Diffusion ins Interstitium. Weil sie dies aber so langsam tun, entfernt der Organismus die verbliebenen großenteils aus der Blutbahn, ehe sie sich im Tumor in der nötigen Konzentration anreichern können.


Verteilungsprobleme

Selbst wenn Therapeutika ins Interstitium gelangt sind, enden die Probleme nicht. Sie müssen sich nämlich in der gesamten Matrix verteilen, um auch Zellen zu erreichen, die nicht unmittelbar von Gefäßen versorgt werden. Kleineren Molekülen gelingt das recht leicht; sie diffundieren weiter – es sei denn, sie werden abgebaut, von kleinen Blutgefäßen wieder aufgenommen oder anderweitig aufgehalten (Bild 5). Große Moleküle dagegen haben es erheblich schwerer; der gleichförmige Druck fast überall im Tumorinneren läßt Flüssigkeit im Gewebe stagnieren. In der Randzone funktioniert zwar der Transport, jedoch in der falschen Richtung. Hier nähert sich ja der Druck dem niederen des normalen Umfeldes. Deshalb bewegt sich Flüssigkeit von der äußeren Grenze des Hochdruckbereiches zum Rand des Tumors und aus ihm hinaus. Wie Gullino schon 1974 feststellte, tritt etwa 10 Prozent der Blutflüssigkeit, die einen soliden Tumor verläßt, über die Randbereiche aus, statt den Weg über eine Vene zu nehmen. Dies haben in der Folge verschiedene Forschergruppen bestätigt. Die aussickernde Flüssigkeit schwemmt nun aber auch Wirkstoffmoleküle aus dem Tumor. Für Moleküle, die im Interstitium verbleiben, ist die – oft langsam verlaufende – Diffusion die einzige Möglichkeit, sich bis in schwach durchblutete Bereiche zu verteilen. Der Zeitaufwand hierfür wächst proportional mit dem Quadrat der Entfernung. Das heißt, ein Molekül, das für einen Mikrometer – einen tausendstel Millimeter – eine Minute benötigt, braucht für die doppelte Strecke bereits vier und für die vierfache 16 Minuten. Wird hingegen ein Molekül von Flüssigkeit mitgeschwemmt, wächst die Zeit nur linear mit der Entfernung: Bei einem Mikrometer pro Minute kommt es eben schon in vier Minuten vier Mikrometer weiter. Wie lange brauchte aber wohl ein Makromolekül wirklich, um durch Diffusion vom Rand bis ins Zentrum eines Tumors zu gelangen? Verschiedene Faktoren wirken sich auf die Wanderungsgeschwindigkeit aus. Um ihren Einfluß näher zu erfassen, injizierten wir den Versuchstieren Moleküle unterschiedlicher Größe, Gestalt und Ladungsverteilung und bestimmten mit Hilfe unserer Fenstertechnik, wie lange sie für die Passage des sichtbaren Gewebeausschnitts brauchten. Die Daten gaben wir in ein mathematisches Modell ein, mit dem sich errechnen läßt, wie lange es dauern würde, bis sich die jeweiligen Moleküle gleichmäßig in Tumoren unterschiedlicher Größe und mit unterschiedlichen physiologischen Charakteristika verteilt haben. Demzufolge gelänge dies einem kontinuierlich zugeführten monoklonalen Antikörper mit einem Molekulargewicht von 150000 Dalton erst innerhalb einiger Monate bei einem Tumor, der zwei Zentimeter Durchmesser und in seinem Inneren keine Blutversorgung hat. Eine derart langsame Ausbreitung ist ein schweres Handikap für den Einsatz von Makromolekülen, zu denen auch die neue Generation gentechnisch hergestellter Pharmaka gehört. Da eine Substanz nicht unbegrenzte Zeit im Gefäßsystem verbleibt, müßte man sie wiederholt injizieren, um so lange einen hohen Blutspiegel zu gewährleisten, bis ein Tumor völlig von dem Pharmakon durchsetzt wäre. Dies würde nicht nur sehr teuer sein, sondern möglicherweise auch manche gesunden Gewebe angreifen; der Einsatz eines Wirkstoffs als Heilmittel ist aber nur dann akzeptabel, wenn kei-ne schweren, irreversiblen Schädigungen am gesunden Gewebe zu befürchten sind. Mehrfache Gaben könnten außerdem das Immunsystem zur Bildung von Antikörpern und anderen Agentien veranlassen, die das Medikament vernichten, ehe es seine volle Wirkung entfaltet.

Moleküle mit Haftung

Derzeit werden noch weitere Hemmnisse für die interstitielle Passage untersucht. Viele gentechnische Produkte erwiesen sich als gewissermaßen klebrig; sie diffundieren langsamer als erwartet. Überdies dürften Enzyme im Interstitium manche dieser Stoffe angreifen und abbauen, bevor sie ihr eigentliches Ziel – die Krebszellen – erreicht haben. Fer- ner zeigen Tumoren Stoffwechselabweichungen, welche die Effektivität einer Chemo- wie auch einer Strahlentherapie zu beeinträchtigen vermögen. So kann sich im Tumor infolge des relativen Mangels an Sauerstoff ein hoher Gehalt an Milchsäure aufbauen; ein saures Milieu zerstört aber manche Pharmaka oder macht sie unwirksam.

Bisweilen sind ausgerechnet die Faktoren, welche die Durchdringung der Geschwulst behindern, allerdings von Nutzen. So kann ein haftfähiges Medikament, wenn es erst einmal in den Tumor gelangt ist, leichter darin zurückgehalten werden. Zudem wirken manche Pharmaka gerade in saurer oder sauerstoffarmer Umgebung besser. Und hat sich schließlich eine Substanz trotz aller Widrigkeiten in einem dürftig mit Gefäßen versorgten Bereich des Tumors angereichert, wird sogar die mangelnde Durchblutung zum Vorteil: Weil der angesammelte Wirkstoff weder entweichen noch ausgespült werden kann, bildet er gleichsam ein Reservoir, von dem aus er nach und nach benachbarte Regionen infiltriert.

Manche der Barrieren erschweren auch den Zugang für Abwehrzellen aus der Klasse der weißen Blutkörperchen, die man zur Krebsbekämpfung einsetzt. Eine wichtige Rolle spielt dabei offenkundig wieder die uneinheitliche Blutversorgung des Tumors. Wir versuchen noch zu bestimmen, inwieweit Tumoren dem Austritt weißer Blutkörperchen aus den Gefäßen und ihrer Bewegung im Interstitium entgegenwirken.

Für den Austritt sind wohl weniger Druckunterschiede entscheidend als die Fähigkeiten der Abwehrzellen, an die Endothelzellen anzudocken und sich in einer Weise zu verformen, die ihre Kontaktfläche vergrößert. Dieses Verhalten hilft ihnen nämlich, sich zwischen den Endothelzellen hindurchzuzwängen.

Jenseits der Blutbahn heften sie sich an Komponenten der interstitiellen Matrix und kriechen vorwärts. Wie gut die Zellen vorankommen, hängt wiederum davon ab, wie gut sie haften und sich deformieren können. Ebenso spielen verschiedene Eigenschaften des Tumorgewebes eine Rolle. So können bestimmte Moleküle in diesem Milieu die Beweglichkeit der Blutzellen fördern oder aber hemmen; andere wiederum bestimmen die Richtung der Zellwanderung. Hier ist noch viel Forschungsarbeit zu leisten.

Haben die therapeutisch genutzten Zellen oder Wirkstoffe schließlich ihr Ziel erreicht, sind keineswegs alle Probleme überwunden. Die Krebszellen selbst können ihnen widerstehen (Spektrum der Wissenschaft, Mai 1989, Sei- te 64). Diesen Resistenzerscheinungen widmen sich jedoch andere Labors.


Gegenstrategien

Wenn die Infiltration von Tumoren mit Therapeutika derart Schwierigkeiten machen kann, wie ließen sich diese dann umgehen oder ausschalten? Perfekte Lösungen gibt es noch nicht, aber ermutigende Ansätze.

Wie immer sind frühzeitige Erkennung und Behandlung von Vorteil. Kleine Geschwülste haben im Vergleich zu weiterentwickelten gewöhnlich ein weniger irreguläres Blutgefäßsystem und einen niedrigeren interstitiellen Druck. Darum sollten sie für konventionelle wie auch für neuartige Pharmaka leichter zu durchdringen sein.

Für die Bekämpfung großer Tumoren sind verschiedene zwei- oder dreistufi- ge Behandlungskonzepte in der Erforschung. Ein Ansatz besteht darin, einen Antikörper, der sich selektiv an eine Tumorkomponente heftet, mit einem ausgewählten Enzym zu koppeln, das die inaktive Vorform eines speziellen kleinen Wirkstoffmoleküls in das eigentliche krebsbekämpfende Pharmakon umzuwandeln vermag. Der beladene Antikörper wird in sehr hoher Dosis in die Blutbahn injiziert, so daß er sich trotz zögerlichen Übertritts und langsamer interstitieller Diffusion im Tumor anreichert. Die hohe Dosierung ist möglich, weil weder der Antikörper- noch der Enzymteil normales Gewebe signifikant schädigt. Erst wenn das molekulare Gespann aus dem übrigen Gewebe und dem Blutkreislauf wieder verschwindet, wird der Prowirkstoff injiziert. Als kleines Molekül kann er leicht aus den Gefäßen in die interstitielle Matrix diffundieren. Im Tumorgewebe sollte er dann – vom Enzym scharf gemacht – maligne Zellen ausmerzen.

Eine andere Strategie ist die Injektion von Liposomen, die mit einem niedermolekularen aktiven Wirkstoff gefüllt sind. Die neueste Generation dieser aus speziellen Fettmolekülen gebildeten Hohlkügelchen bleibt im Blut lange stabil (Spektrum der Wissenschaft, August 1994, Seite 102). Dadurch – so die Hoffnung – sollten sie genügend Zeit haben, aus undichten Gefäßregionen auszutreten und sich in ausreichend hoher Konzentration in der interstitiellen Matrix anzureichern. Dort würden sie den Stoff nach und nach freisetzen, der sich anschließend im gesamten Tumor ausbreiten könnte (Bild 6).

Beide Konzepte haben freilich genau wie andere, die sich auf kleine Moleküle stützen, eine entscheidende Schwachstelle. Wie erwähnt, können niedermolekulare Substanzen schnell abgebaut werden. Außerdem gelangen sie ebenso leicht, wie sie ins Gewebe eindiffundieren, in die Gefäße zurück (wenn die Konzentration darin die im Gewebe unterschreitet) und werden fortgespült. Unter Umständen verschwinden sie auf diese Weise, noch bevor sie ihre Aufgabe erfüllt haben. Zudem treten die verwendeten Vehikel nur dort in dem erforderlichen hohen Maße über, wo die Gefäßwände im Tumor poröse Stellen aufweisen.

Mit besserem Verständnis der Faktoren, die den Blutfluß und die Bewegung von Molekülen und Zellen in Tumoren bestimmen, sollten sich aber Möglichkeiten finden lassen, die Barrieren für Pharmaka nicht nur zu überwinden, sondern gänzlich aus dem Wege zu räumen. Konkret hieße dies, die Durchblutung der Gefäße in schlecht versorgten Bereichen des Tumors zu erhöhen, die Gefäßwände durchlässiger zu machen, den interstitiellen Druck zu mindern sowie den Transport im Interstitium zu verbessern.

Leider beschäftigen sich nur sehr wenige Labors mit den Ursachen der inhomogenen Hämodynamik und des hohen Binnendrucks in Tumoren. Könnte man dafür – etwa durch gezielte Forschungsförderung – mehr Wissenschaftler gewinnen, wären klinisch nutzbare Ergebnisse sicherlich rascher zu erwarten.

Gewisse Fortschritte gibt es immerhin, besonders bei der Senkung des Binnendrucks. So haben wir zum Beispiel kürzlich herausgefunden, daß Pentoxyphyllin und Nicotinamid den Druck im Interstitium menschlicher Tumoren reduzieren können, die wir in Mäusen wachsen ließen. Außerdem verbessern diese Wirkstoffe, wie man weiß, bei verschiedenen Arten von Tumoren die Sauerstoffversorgung, was für die Strahlentherapie von Vorteil ist.

Bestrahlung senkt bei Gebärmutterhals-Karzinomen, wie wir feststellten, manchmal ebenfalls den interstitiellen Druck. Ob eine solche Behandlung die Aufnahme von Pharmaka verbessert, bedarf allerdings noch der Klärung. Zumindest haben einige Wissenschaftler Ergebnisse veröffentlicht, wonach sich nach Bestrahlung humaner Tumoren, die Versuchstieren eingepflanzt worden waren, in die Blutbahn injizierte Antikörper verstärkt anreicherten.

Regional begrenzten Tumoren ist möglicherweise mit einer wieder anderen Strategie der Druckveränderung beizukommen. Wird ein Wirkstoff mit einer großen Menge Flüssigkeit vermischt und direkt ins Zentrum der Geschwulst injiziert, läßt sich ein künstliches Druckgefälle – vom Inneren über die angrenzenden Bezirke bis zum Rand – aufbauen, und mit der entsprechend weiterdrängenden Flüssigkeit verteilt sich der Wirkstoff nach allen Seiten. Diesen Ansatz verfolgt man derzeit unter anderem bei der Therapie von Gehirntumoren.

Ein völlig anderer Ansatz wäre, das Gefäßsystem eines Tumors pharmakologisch völlig zu zerstören; indem man ihn so auf Dauer von jeglicher Nährstoffzufuhr abschneidet, würde man ihn gewissermaßen aushungern. Eine solche Substanz müßte gar nicht erst die Hürden der Gefäßwände und des Interstitiums nehmen können. Eine Reihe von Molekülen eignet sich dafür, darunter der Tumor-Nekrose-Faktor und monoklonale Antikörper, die sich gegen Endothelzellen oder die darunterliegende Matrix richten. Unter bestimmten Umständen können auch hyperthermische oder photodynamische Therapien das Gefäßsystem angreifen.

Interessant ist auch das Konzept, die Neubildung von Blutgefäßen in Tumoren zu verhindern. Versucht hat das erstmals Judah Folkman von der Harvard-Universität. Mehrere Ansätze dazu werden derzeit in vielen Labors und Kliniken erforscht.

Die weißen Blutkörperchen, die man zur Bekämpfung verschiedener Krebsarten an Patienten testet, sind möglicherweise gleichfalls geeignet, die Versorgung von Tumoren zu stören. Denn LAK-Zellen, so konnten wir kürzlich zeigen, heften sich an die Gefäße und behindern dadurch den Blutstrom. Diese Entdeckung paßt zu der Vorstellung, daß in Fällen, bei denen sich die LAK-Therapie als hilfreich erweist, dies teilweise einer Unterbrechung der Blutversorgung zu verdanken sei. Vielleicht wirken die LAK-Zellen auf Krebszellen im Organismus also nicht nur direkt toxisch. Unser Befund bedeutet überdies, daß eine Kombination von Maßnahmen, die zum einen auf Zerstörung der Blutgefäße und zum anderen auf direktes Abtöten der Krebszellen abzielen, durchaus synergistische Wirkung haben könnte.

An der Schwelle zur molekularen Medizin und Gentherapie müssen sich Wissenschaftler stärker darum kümmern herauszufinden, warum Wirkstoffe, die im Labor ermutigende Ergebnisse zeitigen, nicht selten bei der Behandlung häufig auftretender solider Tumoren versagen. Mit eingehender engagierter Erforschung der Hindernisse bei der Chemotherapie wird – so hoffe ich – schließlich zu erreichen sein, daß existierende wie auch künftige Antikrebsmittel ihr Potential wirklich entfalten können.

Literaturhinweise

- Transport of Molecules across Tumor Vasculature. Von R.K. Jain in: Cancer and Metastasis Reviews, Band 6, Heft 4, Seiten 559 bis 593, 1987.

– Transport of Molecules in the Tumor Interstitium: A Review. Von R.K. Jain in: Cancer Research, Band 47, Heft 12, Seiten 3039 bis 3051, 15. Juni 1987.

– Determinants of Tumor Blood Flow: A Review. Von R.K. Jain in: Cancer Research, Band 48, Heft 10, Seiten 2641 bis 2658, 15. Mai 1988.

– Physiological Resistance to the Treatment of Solid Tumors. Von R.K. Jain in: Drug Resistance in Oncology. Herausgegeben von Beverly A. Teicher. Marcel Dekker, 1993.

– Tumor Angiogenesis. Von Judah Folkman in: Cancer Medicine. Herausgegeben von James F. Holland und anderen. Lea und Febiger, 1993.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 9 / 1994, Seite 48
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