Das Buch "Microbe Hunters" des amerikanischen Bakteriologen Paul de Kruif (1890 bis 1971), das als Klassiker der populärwissenschaftlichen Literatur unter dem Titel "Mikrobenjäger" auch in deutscher Übersetzung erschienen und bis in die achtziger Jahre hinein immer wieder aufgelegt worden ist, war erstmals – man glaubt es kaum – im Februar 1926 herausgekommen. Dabei fing die Jagd auf die Mikroben eigentlich erst zwei Jahre später so richtig an. Damals nämlich entdeckte der britische Bakteriologe Sir Alexander Fleming (1881 bis 1955; Nobelpreis l945) per Zufall, daß Penisillium notatum aus der Gattung der Pinselschimmel eine Substanz absondert, die Bakterien abtötet, indem sie wie man später herausfand – ihre Zellwand zerstört. Mit der Identifizierung des Penicillins und seiner klinischen Erprobung begann vor ungefähr 50 Jahren das Antibiotika-Zeitalter.

Im Jahre 1954 – verkündete Oswald Gerhardt im Untertitel seines Buches "Mikroben im Weltgeschehen" bereits den "Sieg über die Seuchen". Diese Euphorie ist inzwischen freilich längst verflogen: Die Gejagten schlagen zurück, und das neueste Werk von Bernard Dixon, dem britischen Mikrobenkenner und ehemaligen Chefredakteur der Wissenschaftszeitschrift "New Scientist", ist keinesfalls ein Epitaph, sondern warnt mit seinem Titel "Power unseen" vor der unsichtbaren Macht der allgegenwärtigen Krankheitserreger.

Tatsächlich breiten sich pathogene Bakterien wie Mycobacterium tubereulosis seit einigen Jahren wieder bedrohlich aus. So berichtete die Weltgesundheitsorganisation WHO kürzlich über einen beängstigenden Anstieg der Tuberkulose-Erkrankungen in Osteuropa und der ehemaligen Sowjetunion mit 29000 Todesfällen in den letzten fünf Jahren. Erstmals seit Jahrzehnten sind sogar für Schwindsucht-Patienten in den Industriestaaten die Chancen auf Heilung ungewiß, weil immer häufiger resistente Stämme der Erreger auftauchen (Spektrum der Wissenschaft, Februar 1994, Seite 115). Das Wissenschaftsmagazin "Science" widmete darum kürzlich einen Sonderteil mit rund einem Dutzend Beiträgen ausschließlich dem Thema Antibiotika-Resistenz (Band 264, Seiten 360 bis 393).

Die Ausbreitung von Resistenzen

Nach Einführung der Antibiotika hatte es eine Zeitlang so ausgesehen, als ob Viren – die durch Antibiotika grundsätzlich nicht angreifbar sind – die letzten wirklich gefährlichen Krankheitserreger seien. Doch aus dem vermeintlich endgültigen Sieg über die Bakterien wurde bald ein Wettlauf zwischen der Suche nach neuen Antibiotika und der Ausbreitung von Resistenzen gegen die alten, der inzwischen fast schon an das Rennen zwischen Hase und Igel erinnert. Dabei zeichnet sich ab, daß die Antibiotika selbst in mehrfacher Hinsicht die Entstehung und Verbreitung der Resistenz-Gene begünstigen.

Von Anfang an war klar, daß ihre Anwendung einen starken Selektionsdruck erzeugen würde. Wenn von den Millionen Bakterien im Körper eines Kranken nur ein einziges zufällig eine Mutation trägt, die es gegen das verwendete Antibiotikum widerstandsfähig macht, kann es sich eben weil die anderen abgetötet werden um so besser vermehren. Selbst wenn das Immunsystem des Kranken letztlich obsiegt, sind doch diejenigen Keime, die bis dahin in die Umgebung gelangt sind und andere Menschen an stecken können, mit hoher Wahrscheinlichkeit resistent.

Aber es gibt einen weiteren Weg, auf dem sich Resistenzen ausbreiten können: durch Übertragung von genetischem Material zwischen Bakterien. Die Hauptrolle spielen dabei sogenannte Plasmide: ringförmige DNA-Stücke, welche die Mikroben außerhalb ihrer eigentlichen Erbsubstanz enthalten und bei der Konjugation – einer Art bakterieller Paarung untereinander austauschen. Ursprüng- lich hielt man einen derartigen Gentransfer über Artgrenzen hinweg für extrem selten und darum praktisch bedeutungslos. Später mußte man allerdings feststellen, daß er gang und gäbe und sogarzwischen den großen Gruppen der gram-negativen und gram-positiven Bakterien möglich ist. Außerdem zeigte sich, daß die Anwesenheit von Antibiotika die horizontale Genübertragung erleichtert; wie das geschieht, konnte bisher allerdings nicht herausgefunden werden.

Die erschreckendste Hiobsbotschaft ereilte die modernen Mikrobenjäger, als Vera Webb und Julian Davies von der Universität von Britisch-Kolumbien in Vancouver (Kanada) im letzten Jahr entdeckten, daß in vielen Fällen mit dem Antibiotikum offenbar gleich die Resistenzgene mitgeliefert werden ("Antimicrobial Agents and Chemotherapy", Band 37, Heft 11, Seite 2379). Die Erbsubstanz der einzelligen Pilze, die in den Fermentern der pharmazeutischen Firmen die Antibiotika herstellen, ist nur schwer restlos von dem Produkt zu trennen, und bei der Analyse der mitgeschleppten DNA fanden die kanadischen Forscher auch Gene für Antibiotika-Resistenzen. Da Bakterien Fremd-DNA sehr viel leichter aufnehmen und verwenden können als ursprünglich angenommen, ist es sehr wahrscheinlich, daß sich auch auf diese Weise die Unempfindlichkeit gegen Antibiotika verbreitet.

Resistenzmechanismen

Wie erzielen Resistenzgene ihre schützende Wirkung? Grob gesprochen, gibt es drei Möglichkeiten: Ihre Proteinprodukte können das Eindringen des Wirkstoffs in die Zelle verhindern, ihn zerstören oder die Angreifbarkeit des Ziel-Enzyms herabsetzen (Bild). Alle drei Resistenzmechanismen werden in der Natur beobachtet, gelegentlich sogar in ein und demselben Organismus.

Die wichtigsten und für die Medizin unangenehmsten Resistenzgene sind die der zweiten Gruppe. Sie enthalten die Erbinformation für ein Protein, welches das Antibiotikum inaktiviert. Der Prototyp eines solchen Enzyms ist die Beta-Lactamase, welche die Ringstruktur der Beta-Lactam-Antibiotika spaltet, zu denen insbesondere das Penicillin gehört. Immer neue Penicillin-Derivate wurden entwickelt, gegen die sich die Mikroben mit immer neuen Varianten des Enzyms zur Wehr setzten. Vielfach genügt eine Punktmutation, das heißt der Austausch eines einzigen DNA-Bausteins, um die Beta-Lactamase gegen ein neues Penicillin zu schärfen. Deshalb versuchen die Pharma-Forscher auch Lactamase-Inhibitoren zu entwickeln, die zusammen mit dem Antibiotikum verabreicht werden und es vor der Spaltung durch das Enzym schützen sollen.

Nachdem sich kleine Inhibitormoleküle in klinischen Tests als wenig wirksam erwiesen hatten, ruhen die Hoffnungen der Forscher nun auf einem Protein namens BLIP (Beta-Lactamase inhibierendes Protein), das viele Varianten der Beta-Lactamase stärker zu blockieren vermag als alle anderen bisher untersuchten Stoffe. Allerdings ist nicht bekannt, wie es das tut. Aufschluß darüber erhofft man sich von seiner Kristallstruktur, die vor kurzem veröffentlicht wurde ("Nature", Band 368, Seite 657). Die Kenntnis des Inhibitionsmechanismus wäre sehr hilfreich bei der Suche nach weiteren Hemmstoffen. Obwohl die BetaLactamase eines der am besten untersuchten Proteine ist und für kaum ein Enzym so viele Inhibitoren entdeckt und untersucht worden sind, ist die endgültige Ausschaltung dieses Resistenzfaktors aber noch lange nicht in Sicht.

Deshalb hält auch die Jagd nach neuen antimikrobiell wirksamen Substanzen, welche die klassischen Antibiotika ersetzen könnten und möglicherweise weniger leicht Resistenzen hervorrufen, unvermindert an. Auf eine vielversprechende neue Fährte stieß Ende der achtziger Jahre Michael Zasloff von der Universität von Pennsylvania in Philadelphia, als er in der Haut des afrikanischen Krallen*oschs Xenopus laevis ein Peptid fand, das er nach dem hebräischen Wort für Schild Magainin nannte. Zwar hatte man schon vorher bemerkt, daß die Haut der Frösche geradezu eine Giftküche darstellt, in der vielerlei pharmakologisch aktive Substanzen zu finden sind, von deren Wirkung afrikanische und indianische Völker offenbar schon seit Jahrhunderten gewußt haben. Doch Magainin war das erste Breitband-Antibiotikum, das aus dieser Quelle gewonnen wurde.

Genaugenommen handelt es sich um zwei verwandte Peptide aus jeweils 23 Aminosäuren, deren Sequenzen keinerlei Ähnlichkeit mit denen irgendwelcher bekannten Substanzen aufweisen. Ihre Wirksamkeit gegen Einzeller entspricht derjenigen von herkömmlichen Antibiotika. Zasloff, der aus seiner Entdeckung nun in einer eigenen Firma (Magainin Pharmaceuticals) marktreife Antibiotika entwickelt, sucht derweil weiter nach antibakteriellen Substanzen in bisher nicht genutzten Quellen. Seine neueste Entdeckung ist das Steroid-Antibiotikum Squalamin, das im Blut von Haifischen vorkommt.

Alle Bemühungen um die Entwicklung immer neuer synthetischer Varianten der klassischen Antibiotika, um die Erforschung von Hemmstoffen gegen Resistenz vermittelnde Enzyme und um die Erschließung völlig neuer Substanzklassen zur Bekämpfung der Krankheitserreger dürften allerdings letztlich zum Scheitern verurteilt sein, wenn unsere Gesellschaft nicht lernt, endlich verantwortlich mit dem Arsenal der antimikrobiellen Wirkstoffe umzugehen: Jede überflüssige oder nicht zu Ende geführte Anwendung kann den Gen-Pool mit Antibiotika-Resistenzen in der Natur vergrößern. Damit aber erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, daß längst vergessene Seuchen zurückkehren und die Mikroben ihrerseits wieder erfolgreich Jagd auf den Menschen machen.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 9 / 1994, Seite 30
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