Das Auge, das auch das Fenster der Seele genannt wird, ist das wichtigste Mittel, mit dem unser Verstand das unendliche Wirken der Natur vollständig und in seiner Reichhaltigkeit erfassen kann.“ Diese innige Beziehung zwischen Sehen und Verstehen, die das Universalgenie Leonardo da Vinci (1452 bis 1519) so in Worte gefaßt hat, ist in der modernen Wissenschaft häufig gestört, denn viele ihrer Objekte sind zu klein für das menschliche Auge. Gerade Chemiker und Biochemiker haben damit zu kämpfen, daß sie die Mo-leküle, die sie erforschen, nicht sehen können; daran hat, zumindest was deren atomare Struktur betrifft, auch das Elektronenmikroskop nichts geändert.

Seit einigen Jahren bietet jedoch die Computertechnik die Möglichkeit, instruktive, wissenschaftlich fundierte Darstellungen von Molekülen zu erzeugen. Ein Biochemiker oder Molekularbiologe kann mit ihnen fast so umgehen wie mit den vertrauten Gegenständen der visuellen Erfahrung und sich beispielsweise ein Bild davon machen, wie sich ein Antikörper an ein fremdes Protein anlagert oder wie ein Enzym die richtige räumliche Umgebung bereitstellt, um eine chemische Reaktion einzuleiten. Ein klares Bild der Struktur eines Moleküls vermag die Wissenschaft entscheidend voranzubringen: Als der amerikanische Genetiker und Biophysiker James Watson und der englische Biochemiker Francis Crick 1953 an der Universität Cambridge erstmalig die Doppelhelix-Struktur der DNA aufzeichneten, bedeutete das eine Revolution für das Verständnis der Vererbung und damit auch der genetisch bedingten Krankheiten.

Die Rohdaten, auf denen solche Bilder beruhen, stammen aus verschiedenen Quellen. Die ergiebigste ist nach wie vor die Röntgenstrukturanalyse. Dabei setzt man einen Kristall der fraglichen Substanz einem starken Röntgenstrahl aus, der durch die Wechselwirkung mit den Elektronen im Kristall in einem charakteristischen Muster gebeugt wird. Durch mathematische Analyse ermittelt man daraus die räumliche Verteilung der Elektronen und damit indirekt den Ort jedes Atoms im Molekül.

Ein anderes Verfahren ist die Kernspinresonanz-Spektroskopie (kurz NMR-Spektroskopie nach englisch nuclear magnetic resonance spectroscopy; zum Prinzip siehe „Kernspintomographie: Röntgenbilder ohne Röntgenstrahlen“, Spektrum der Wissenschaft, Juli 1982, Seite 40). Man bringt eine konzentrierte Lösung des interessierenden Stoffes in ein starkes magnetisches Feld und bestrahlt sie mit Pulsen elektromagnetischer Wellen im Radiobereich. Die Kerne gewisser Atome in den Molekülen emittieren daraufhin ihrerseits elektromagnetische Strahlung mit Frequenzen, die von ihrer chemischen Umgebung abhängen – und damit auch vom Abstand der unmittelbar benachbarten Atome. Aus diesen Daten, der Summenformel sowie bekannten chemischen und physikalischen Eigenschaften des Moleküls kann man die Positionen seiner Atome erschließen.

Ein drittes Verfahren, die Raster-Tunnelmikroskopie, wurde bisher hauptsächlich in der Werkstoffwissenschaft angewandt (siehe Spektrum der Wissenschaft, Oktober 1985, Seite 62). Eine Nadel, deren Spitze nur wenige Atomabstände breit ist, wird über ein einzelnes, auf einer Oberfläche fixiertes Molekül geführt. Mit Hilfe eines Rückkopplungsmechanismus folgt die Spitze präzise der Kontur jedes Atoms und zeichnet so seine Gestalt nach. Aus vielen parallelen Wegen der Nadel entsteht schließlich ein Reliefbild der Moleküloberfläche.

Alle drei Techniken ergeben immense Datenmengen, die in visueller Form sehr viel einfacher oder überhaupt erst interpretierbar sind. Bevor die Computer in großem Umfang diese Umsetzung übernahmen, mußte man die Informationen mühselig aus Linienspektren, Oszillogrammen und Photographien herauslesen und in dreidimensionale Draht- oder Plastikmodelle übertragen. Wegen des hohen Arbeitsaufwands war es praktisch unmöglich, Moleküle mit mehr als einigen Dutzend Atomen zu visualisieren.

Wissenschaftler, die an biologischen Molekülen mit vielen Tausenden von Atomen interessiert waren, suchten deshalb rasch die ersten Computer zu nutzen. Bereits 1947 entwickelte Raymond Pipinsky an der Staatsuniversität von Pennsylvanien in University Park einen Analogrechner namens XRAC, der röntgenkristallographische Daten in ein verständliches Bild des Moleküls verwandelte. Mit ansteigender Rechenkapazität ist auch die Größe der bearbeiteten wissenschaftlichen Probleme gewachsen. Heutige Digitalrechner in Verbindung mit graphischen Ausgabegeräten liefern detailreiche Bilder von sehr großen Molekülen, einschließlich Enzymen, Antikörpern und sogar ganzen Viren.

Computergraphik

Es gibt zwei wesentlich verschiedene Prinzipien der Bilderzeugung durch den Computer. Bei der Vektorgraphik imitiert die Maschine den Zeichner mit Bleistift und Lineal: Ein Bild entsteht, indem sie Folgen von Punkten („Vektoren“ im Fachjargon) durch einen Streckenzug verbindet. Dagegen wird bei der Rastergraphik entsprechend dem Aufbau eines Fernsehbildes jedem Rasterpunkt – Pixel genannt – ein Farbwert zugewiesen.

Jede der Techniken hat ihre Vor- und Nachteile. Da eine Strecke bereits durch zwei Punkte gegeben ist, erfordert die Bilderzeugung mittels Vektorgraphik relativ wenig Rechenoperationen. Daher kann der Computer auch Folgen komplizierter Zeichnungen mit der Geschwindigkeit eines Kinofilms berechnen, so daß der dargestellte Gegenstand vor den Augen des Benutzers dessen Befehlen auf der Stelle zu folgen scheint. Rastergraphische Darstellungen benötigen gewöhnlich längere Zeit, bis für typischerweise mehr als eine Million Pixel die Farbwerte berechnet sind; sie können dafür jedoch Effekte wie Schatten und Verläufe wiedergeben, die das Bild realistischer erscheinen lassen.

Wie entsteht nun aus den Rohdaten (meistens Ergebnissen der Röntgenstrukturanalyse) ein solches Bild? Röntgenstrahlen werden um so mehr gestreut, je höher die Elektronendichte ist. Da sich Elektronen vorzugsweise in der Nähe der Atomkerne aufhalten, sind Bereiche hoher Elektronendichte mit Atomen zu identifizieren, jene niedriger Dichte mit leerem Raum. (Das Elektronenmikroskop liefert ähnliche, aber gröbere Bilder der Elektronendichte, in denen einzelne Atome nicht erkennbar sind.)

Ebenso wie der Kartograph Höhenlinien in eine Karte einzeichnet, um Erhebungen von Tälern zu sondern, lassen die Kristallographen den Computer Flächen konstanter Elektronendichte berechnen, welche die Atome vom leeren Raum trennen. In der Vektordarstellung wird eine solche Fläche durch ein dichtes, käfigartiges Liniennetz näherungsweise skizziert (Bild 2 Mitte). Mit Hilfe eines Graphikprogramms kann der Wissenschaftler in den so umrissenen Hohlraum eine Kette von Atomen einpassen.

Ein erheblich besseres Bild liefert die Rastergraphik. Beispielsweise kann man verschiedenen Datenwerten spezifische Farben und optische Eigenschaften zuordnen. Bei den in Bild 1 gezeigten Molekülen sind die Bereiche hoher Elektronendichte für undurchsichtig und farbig, Bereiche geringer Dichte dagegen für durchsichtig erklärt worden. Mit einem Verfahren namens Volumendarstellung (volume rendering) berechnet die Graphik-Software, wo und wie das Licht ein Objekt mit diesen optischen Eigenschaften durchdringen würde, und stellt das Ergebnis dar. Leider erfordert diese Methode sehr viel mehr Rechenzeit als die Vektorgraphik (und auch mehr Rechenzeit als die eher traditionelle, an Oberflächen orientierte Rastergraphik). Man gewinnt Klarheit auf Kosten der Geschwindigkeit, mit der das Bild manipulierbar ist.

Computergestützte Analyse

Kennt man einmal die Koordinaten der Atome, so bietet der Computer eine ganze Reihe von Techniken zur Analyse eines Moleküls. Ein Graphikprogramm kann das Bild gewissermaßen scharfstellen oder auch vereinfachen, ohne relevante Information zu verwerfen. Biochemiker wollen zum Beispiel häufig wissen – und sehen –, wie sich die Aminosäurekette eines Proteins zu einem kompakten Molekül faltet. Jane S. Richardson von der Duke-Universität in Durham (North Carolina) verwendete mit großem Erfolg eine einfache, aber sehr effektive graphische Darstellung, welche die Faltung eines Proteins im ganzen durch Darstellung des Rückgrats wiedergibt, aber das verwirrende Durcheinander der einzelnen Atome wegläßt. Es ergibt sich ein Bänderdiagramm, das die Klassifizierung der zahlreichen Proteinstrukturen nach einer begrenzten Zahl unterschiedlicher Faltungsmuster (sogenannter Motive) erheblich erleichtert.

Auch die räumliche Gestalt eines biologischen Moleküls, die wiederum bestimmt, welche Wechselwirkungen es mit anderen Molekülen haben kann, ist mit Mitteln der Computergraphik besser zu verstehen. Wenn es um die äußere Form des Moleküls geht, ist die einfachste Darstellung ein Kalottenmodell. Dabei zeichnet der Computer an den Positionen der Atome Kugeln, deren Radien so gewählt sind, daß sich die Kugeln gerade berühren, wenn die entsprechenden Atome ihren minimalen Abstand voneinander haben. Das Bild wird noch informativer, wenn man jedem chemischen Element eine eigene Farbe gibt.

In gewissem Sinne zeigen Kalottenmodelle, wie ein Molekül aussähe, wenn es bis zur Sichtbarkeit vergrößert würde, oder wie es sich anfühlen würde, wenn unsere Finger kleiner wären als Wasserstoffatome. Da viele Proteine jedoch im lebenden Organismus von Wasser umgeben sind, untersuchten Frederic M. Richards von der Yale-Universität in New Haven (Connecticut) und B. K. Lee, der jetzt an den Nationalen Gesundheitsinstituten der USA in Bethesda (Maryland) arbeitet, wie ein Proteinmolekül sich für ein Wassermolekül anfühlen würde: Ihr Computerprogramm führt gleichsam ein solches über die Oberfläche des untersuchten Moleküls und notiert jede Stelle, an der die beiden sich berühren. Das so entstehende Bild zeigt eine glatte Moleküloberfläche und verdeckt die Bereiche, die den umgebenden Wassermolekülen nicht zugänglich sind.

Im allgemeinen kommt es nicht nur auf die geometrische Anordnung der Atome eines Moleküls an, sondern auch auf ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften wie Ladung, Größe und Verhalten gegenüber anderen Atomen. Peter J. Goodford von der Universität Oxford hat ein Verfahren entwickelt, mit dem man die Wechselwirkung eines biologischen Moleküls mit den Atomen in anderen Molekülen bestimmen kann. Sein Computerprogramm führt ein virtuelles Probeatom an verschiedene Positionen des gleichfalls virtuellen Moleküls und berechnet an jedem dieser Punkte die Kräfte zwischen ihnen. Daraus ergibt sich ein Verzeichnis von günstigen und ungünstigen Plätzen für das Probeatom. In der graphischen Darstellung erscheinen dann die Stellen mit großer Bindewahrscheinlichkeit farblich hervorgehoben, als sogenannte hot spots (Bild 4 unten Mitte).

Die Computergraphik kann sogar das anders schwer erfaßbare dynamische Verhalten biologischer Moleküle anschaulich machen. Moleküle schwingen, deformieren und drehen sich billionenmal in einer Sekunde – um viele Größenordnungen zu schnell für die Röntgenstrukturanalyse und die Kernspinresonanz-Spektroskopie, deren Meßvorgänge Stunden bis Tage dauern. Computersimulationen dagegen können die Bewegungen eines Moleküls über Tausende von Zeitschritten verfolgen und entsprechend viele Momentaufnahmen der sich verändernden Struktur erzeugen. Der Wissenschaftler hat dann die Möglichkeit, die gesamte Simulation vorwärts und rückwärts abzuspielen, sich interessante Zwischenzustände nach Belieben herauszugreifen und die besten Sequenzen zu einem kurzen, instruktiven Film zusammenzustellen (Bild 4 rechts).

Molekül-Design

Eine der faszinierendsten Anwendungen der neuen Graphiktechniken ist der computergestützte Entwurf von Molekülen. Mit der Einsicht in die Wirkungsweise biologischer Moleküle ist das Bestreben gewachsen, sie für einen bestimmten Zweck gezielt zu verändern – beispielsweise um die Resistenz von Krankheitserregern gegen Antibiotika zu durchbrechen, körpereigene Proteine effektiver zu machen oder gar neue Substanzen ingenieurmäßig zu konstruieren.

Bei der Entwicklung von Medikamenten gegen verschiedene Krankheiten, darunter Bluthochdruck, Emphyseme, den grünen Star und verschiedene Krebsarten, hilft die Computergraphik bereits, eine große Anzahl denkbarer Substanzen auf potentielle Effekte zu überprüfen und die mutmaßlich unwirksamen oder mit untragbaren Nebenwirkungen belasteten auszusondern; damit erübrigen sich aufwendige und langwierige Synthesen und Laborversuche. Besonders dringlich ist die Herstellung von Wirkstoffen gegen das Immunschwächevirus HIV. Einige Proteine des AIDS-Erregers sind schon isoliert und ihre Strukturen bestimmt, darunter die reverse Transkriptase, mit der das Virus seine RNA in DNA umwandelt, so daß sich diese in der DNA der Wirtszelle einnisten kann, sowie die HIV-Protease, ein proteinspaltendes Enzym, ohne das neue reife und daher ansteckungsfähige Viruspartikel nicht entstehen können.

Aufgrund computergestützter Analyse ihrer durch Röntgenbeugung bestimmten Struktur lassen sich mehr und mehr chemische Substanzen finden, die sich an die Virus-Proteine binden und sie dadurch unwirksam machen könnten (Bild 3 oben). Einige von ihnen erwiesen sich im chemischen Labortest als wirksam und können das Wachstum von HIV in Zellkulturen hemmen. Zumindest ein mit Hilfe der Computergraphik entwickelter HIV-Protease-Inhibitor, Ro31-8959 von Hoffmann-La Roche in Großbritannien, erschien derart vielversprechend, daß er nun klinisch getestet wird.

Ermutigt durch Fortschritte im Verständnis der Struktur und Funktion von Proteinen sind Richard A. Lerner und seine Mitarbeiter vom Forschungsinstitut der Scripps-Klinik in La Jolla (Kalifornien) das ehrgeizige Projekt angegangen, planvoll solche Moleküle zu entwerfen, die in sich die Fähigkeiten von Antikörpern und Enzymen vereinen (siehe „Katalytische Antikörper“ von Richard A. Lerner und Alfonso Tramontano, Spektrum der Wissenschaft, Mai 1988, Seite 78). Diese Proteine können hochspezifisch bestimmte Moleküle erkennen und von anderen unterscheiden, so daß ein geeignet konstruierter katalytischer Antikörper genau eine sorgfältig ausgewählte Reaktion beschleunigen würde. Insbesondere werden solche Substanzen vielleicht eines Tages Viren bekämpfen oder Blutgerinnsel auflösen, ohne körpereigenen Zellen zu schaden.

In Zusammenarbeit mit Victoria Roberts, John A. Tainer und Elizabeth D. Getzoff, die ebenfalls an der Scripps-Klinik tätig sind, hat Lerner unter Einsatz der Computergraphik einen Antikörper so modifiziert, daß er ein Metallatom binden kann (Bild 3 unten). Da viele Reaktionen durch die Gegenwart von (möglicherweise ionisierten) Metallatomen katalysiert werden, ist dies ein wesentlicher Schritt zu Verfahren, erwünschte Effekte an vorherbestimmten Zielproteinen auszulösen.

Trotz dieser ersten Erfolge ist das Potential der computergraphischen Darstellung von Biomolekülen noch kaum erkannt. Mit Software, welche die wei-ter zunehmende Leistungsfähigkeit der Computer-Hardware voll nutzbar macht, dürften die Forscher sich in eine virtuelle Mikrowelt begeben können: Über kleine Bildschirme vor jedem Auge werden sie, indem sie nur den Kopf wenden, dreidimensionale Darstellungen von Molekülen von allen Seiten betrachten. Mit Hilfe druckmessender und druckausübender Bauteile in einem Datenhandschuh werden sie das gedachte Molekül bewegen und die auf es wirkenden Kräfte spüren können.

Mit einem an der Universität von North Carolina in Chapel Hill unter Leitung von Frederick P. Brooks entwickelten Simulator-Prototyp kann man bereits ertasten, wie gut ein potentielles Arzneimittel auf das Zielmolekül paßt. In einem anderen Projekt des gleichen Instituts ist ein Raster-Tunnelmikroskop mit einem solchen Simulationssystem verbunden, damit der Wissenschaftler die Atomstruktur eines Moleküls sowohl fühlen als auch sehen kann. Vielleicht können wir uns mit Hilfe solcher Systeme eines Tages in der submikroskopischen Welt ebenso selbstverständlich zurechtfinden wie in unserer alltäglichen Umgebung.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 1 / 1993, Seite 74
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH