Die "Kuh 133" gilt heute als der erste dokumentierte Fall der Rinderseuche "bovine spongiforme Enzephalopathie", abgekürzt BSE. Tierärztlich untersucht wurde das Tier im Jahre 1984, weil es auffällig abmagerte und den Rücken merkwürdig krümmte. Später entwickelten sich Koordinationsstörungen und Zuckungen, bevor die Kuh im Februar 1985 verendete. Im Jahr darauf erkannte das Zentrale Veterinärmedizinische Labor im englischen Weybridge sie als Opfer einer bis dahin unbekannten Erkrankung von Rindern, die bald als "Rinderwahnsinn" Schlagzeilen machte.

Seitdem sind in Großbritannien mehr als 180000 dieser Fleisch- und Milchlieferanten an BSE erkrankt und getötet worden. Obwohl dort die Epidemie ihren Höhepunkt bereits überschritten hat, erliegen ihr jedes Jahr immer noch mehrere tausend britische Rinder. In Deutschland dagegen scheint die Epidemie erst begonnen zu haben. Den ersten bestätigten BSE-Fall eines in Deutschland geborenen Rindes erbrachte ein Schnelltest am 26. November 2000. Daraufhin kündigte die Bundesregierung ein generelles Tiermehlverbot an, da nach Ansicht von Experten bei der industriellen Herstellung dieses Futtermittels der Erreger nicht immer hinreichend inaktiviert worden war.

Aus der "BSE-Krise" erwachsen unserer Gesellschaft weit reichende ökonomische, aber auch ethische Konsequenzen. So fallen allein in Deutschland Kosten in Milliardenhöhe an, unter anderem für die Beseitigung von Tierkadavern und Tiermehl sowie für den Einsatz von BSE-Schnelltests. Eine positive Folge jedoch ist, dass der Umgang mit Tieren und deren Haltung neu überdacht wird, um in Zukunft ähnlichen Krisen vorzubeugen.

Beim Menschen wurde eine spongiforme Enzephalopathie, also eine schwammartige Hirnzersetzung, erstmals 1921 korrekt beschrieben. Der Neuropathologe Alfons Maria Jakob berichtete damals aus Hamburg-Friedrichsfeld über "eigenartige Erkrankungen des Zentralnervensystems mit bemerkenswerten anatomischen Befunden". Irrtümlich meinte er, ein schon im Vorjahr bekannt gemachter Fall, den der Neurologe Hans Gerhard Creutzfeldt in Breslau beschrieben hatte, fiele ebenfalls in diese Kategorie. Darum wurde das unheilbare Leiden schon 1922 als Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) bezeichnet. Betroffen sind zumeist Menschen vorgerückten Alters, jenseits der sechzig. Sie sterben gewöhnlich binnen eines halben Jahres nach Ausbruch der Krankheit.

Manchmal liegt die CJK gewissermaßen in der Familie. Ansonsten tritt sie weltweit nur vereinzelt auf: mit etwa einem Fall je Million Einwohner im Jahr. Umgerechnet auf die Bevölkerung von Deutschland sind hier somit jährlich achtzig bis hundert Erkrankte zu erwarten.

Eine ketzerische Hypothese sorgt für Wirbel

Als 1993 zwei junge britische Bauern an CJK erkrankten, keimte ein erster Verdacht auf, die Fälle könnten mit BSE zu tun haben. Immerhin waren zu diesem Zeitpunkt bereits Zehntausende von infizierten Rindern in die menschliche Nahrungskette gelangt. War der BSE-Erreger entgegen der Meinung einiger Experten fähig, auf den Menschen überzuspringen und damit die so genannte Artenbarriere zu überschreiten? Weitere relativ junge Personen erkrankten an der CJK, mehr als nach der Statistik zu erwarten. 1996 bestätigte sich der Verdacht einer "neuen Variante" der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, kurz vCJK. Anders als die bekannten, herkömmlichen Formen begann sie mit psychischen Symptomen, nicht mit motorischen Störungen. Außerdem lag das Durchschnittsalter mit 27 Jahren deutlich niedriger als sonst. Das erste Opfer der neuen Variante, der Brite Stephen Churchill, starb bereits mit 18 Jahren. Bis April 2001 waren dann mehr als hundert Personen daran erkrankt oder verstorben: laut einer Mitteilung der Europäischen Kommission 97 davon allein in Großbritannien, drei in Frankreich, und eine in Irland.

Schon mehr als 250 Jahre vor BSE kannte man bei Nutztieren eine ähnliche schwammartige Auflösung des Gehirns: die "Scrapie" der Schafe. Im deutschen Sprachraum wird sie auch Traberkrankheit genannt, weil die betroffenen Tiere unter anderem einen merkwürdigen Gang entwickeln. Der Verdacht kam auf, dass zu Tiermehl verarbeitete Schafkadaver die Scrapie auf Rinder übertragen hatten – was übrigens auch heute noch nicht eindeutig zu beweisen ist. Stimmte er, dann war ein höchst ungewöhnlicher Typ von Erregern am Werk.

Bereits 1967 entdeckte die Biologin Tikvah Alper vom Hammersmith-Hospital in London, dass Hirnextrakte erkrankter Schafe selbst nach Einwirken kurzwelliger ionisierender Strahlung noch infektiös blieben. Die gewählte Dosis hätte normalerweise eine aus Nucleinsäuren bestehende Erbsubstanz zerstört oder zumindest geschädigt. Dieser Misserfolg war erstaunlich, da nach damaligem Verständnis alle Krankheitserreger Erbgut aus Nucleinsäuren enthalten sollten. John S. Griffith, ein am Bedford College in London tätiger Mathematiker und theoretischer Chemiker, unterbreitete daraufhin eine geradezu ketzerische Hypothese: Die Erreger der Scrapie bestünden überwiegend oder sogar ausschließlich aus Eiweißstoffen, aus Proteinen. Spätere ähnliche Experimente mit Gehirnextrakten von Patienten, die an der damals bekannten Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gestorben waren, legten dasselbe nahe. Die meisten Fachleute glaubten seinerzeit aber eher an eine besondere Sorte von Viren.

Bahnbrechende Aufklärungsarbeit zur biochemischen Natur der Scrapie-Erreger leistete Stanley B. Prusiner an der Universität von Kalifornien in San Francisco. Anfang der achtziger Jahre konnte der Neurologe und Biochemiker mit seinen Mitarbeitern erstmals das "infektiöse Agens" anreichern, um es biochemisch zu charakterisieren. Tatsächlich bestand das Material überwiegend aus Eiweiß, zu einem geringen Anteil auch aus Kohlenhydrat. Folglich bezeichnete Prusiner die Erreger von nun an als prions, zu Deutsch "Prionen", abgeleitet von englisch proteinaceousinfectiousagent, proteinartiges infektiöses Agens. Das gereinigte Protein nannte er entsprechend "Prion-Protein" oder kurz PrP.

Infektiös wirkt allerdings erst eine Menge, die ungefähr hunderttausend Moleküle einschließt. Selbst mit hoch empfindlichen Verfahren konnte darin später Detlev Riesner mit seinen Kollegen an der Universität Düsseldorf kein Erbmaterial nachweisen. Den Tests zufolge ist auszuschließen, dass unter rund hunderttausend Prion-Proteinen mehr als ein Nucleinsäure-Molekül vorkommt, dessen Länge 80 Nucleotide überschreitet. Auf einem derart kurzen Schnipsel hätte aber keine Bauanleitung für ein Prion-Protein Platz. Zum Vergleich: Die kleinsten Viren besitzen immerhin noch Erbmaterial aus einigen tausend verketteten Nucleotiden.

Wie vermehrten sich Prionen aber ohne herkömmliche Erbinformation? Dass sie es tun, stand außer Frage. Bekamen zum Beispiel Laborhamster Scrapie-Prionen ins Gehirn injiziert, dann enthielt es schließlich weit mehr davon, wenn die Tiere der Krankheit erlagen. Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden entdeckte 1985 Charles Weissmann, der heute an der MRC Unit des Imperial College in London arbeitet, dass befallene, aber auch gesunde Hamster ein körpereigenes PrP herstellen. Von da an unterschied die Fachwelt zwei Formen: das normale, zelluläre PrPC und das krankmachende, infektiöse PrPSc, "C" steht für englisch Zelle und "Sc" ursprünglich nur für Scrapie, aber inzwischen für jegliche Prionen-Erkrankung. Geradezu fieberhaft wurde nach irgendwelchen Unterschieden in der chemischen Zusammensetzung der beiden Formen gesucht – vergeblich. Als verschieden erwies sich lediglich ihr Verhalten, nicht aber ihr linearer Aufbau.

Während "gesundes", harmloses Prion-Protein sich gut in Wasser löst, lagern "kranke" Moleküle sich darin zu fadenförmigen "Amyloid-Fibrillen" zusam-men. Im Gehirn von CJK-Patienten oder von Tieren mit Prionen-Erkrankungen können solche Fibrillen ihrerseits regelrechte Klümpchen bilden. Diese meist kreisförmigen Amyloid-Ablagerungen lösen möglicherweise mit die Krankheit oder ihre Symptome aus. Krankmachende Prion-Proteine sind zudem sehr widerstandsfähig gegenüber Enzymen, die Eiweißstoffe abbauen. Das bedeutet:

- Einmal entstandene "Amyloid-Plaques" werden im Gehirn kaum noch beseitigt.
– Krankmachendes mit der Nahrung aufgenommenes Prion-Protein wird im Magen-Darm-Trakt nicht zu ungefährlich kleinen Stücken verdaut.

Noch tückischer ist eine dritte Eigenschaft: Erst wenn man Rindermaterial für 20 Minuten bei 3 Bar auf 133 Grad Celsius erhitzt, verringert sich seine Infektiösität um mindestens drei Zehnerpotenzen. Was passiert, wenn diese Bedingungen nicht eingehalten werden, haben wir gerade erst im Falle von BSE erlebt.

Umklappen in die krankmachende Protein-Form

Wenn zwei chemisch gleich gebaute Protein-Moleküle sich derart verschieden verhalten, müssten sie unterschiedlich gefaltet sein. Anders gesagt: Eine Prionen-Krankheit entstünde, indem körpereigenes Prion-Protein eine für den Organismus schädliche Gestalt annimmt. Dies könnte gelegentlich "von selbst" geschehen, ohne äußere Einwirkungen. Die Anfälligkeit würde sich aber erhöhen, wenn das ererbte PrP-Gen in einer Weise mutiert ist, dass das resultierende Protein-Molekül auf Grund seiner nun ohnehin etwas veränderten Gestalt eher in die "kranke" Form umklappt. Wie Prusiner 1987 außerdem vorschlug, könnte ein einmal gefährlich gewordenes Prion-Protein selbsttätig gesundes in weiteres krankes Prion-Protein umwandeln und so für seine massive Vermehrung sorgen. Dies würde erklären, warum Prionen-Krankheiten übertragbar sind – sofern mit der Nahrung aufgenommene Prionen ihren Weg ins Gehirn finden.

Nach Prusiners "Schablonen-Modell" lagern sich je ein gesundes und ein abweichendes Prion-Proteinmolekül zu einem "gemischten Doppel" zusammen und trennen sich nach vollzogener Umwandlung wieder. Mit jeder neuen Runde sollten sich so die krankmachenden Einzelmoleküle weiter verdoppeln. Aber erst wenn ihre Konzentration eine kritische Grenze erreichte, würden sich daraus auch lange Ketten, also Amyloid-Fibrillen bilden.

Peter R. Lansbury und seine Kollegen an der medizinischen Fakultät der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) haben dagegen das so genannte "Keimbildungs-Modell" vorgeschlagen. Ihm zufolge befinden sich beide Formen des Prion-Moleküls in einem thermodynamischen Gleichgewicht – mit Schwerpunkt auf der gesunden Seite. Das reguläre Einzelmolekül würde also hin und wieder umklappen, sehr viel leichter aber wieder zurück. Erst wenn mehrere krankmachende Einzelmoleküle einen so genannten Polymerisationskeim ausbilden können, was sehr selten geschieht, würden sich schnell weitere Moleküle anlagern. Jede heranwachsende Amyloid-Fibrille müsste allerdings zumindest teilweise wieder zerbrechen, um neue Polymerisationskeime zu bilden. Sonst wäre keine rapide Vermehrung der kritischen Keime zu erreichen.

Ein Team um Manfred Eigen vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen hat die Reaktionskinetik der Modelle detailliert analysiert. Aus diesen Überlegungen sind verfeinerte Versionen hervorgegangen (siehe seinen Artikel "BSE und das Prionen-Problem", Spektrum der Wissenschaft 4/2001, S. 40). Bisher war allerdings niemand in der Lage, die Probe aufs Exempel mit den Molekülen selbst auszuführen: Kein Trick brachte gentechnisch hergestelltes normales Prion-Protein im Reagenzglas dazu, sich in die schädliche Form umzufalten.

Versuche in Prusiners Labor mit genmanipulierten Mäusen weisen mittlerweile auf einen nötigen Zusatzfaktor hin. Als mögliche Kandidaten für dieses "Protein X" kommen unter anderem so genannte Chaperone in Frage. Hierbei handelt es sich um eine Familie von Eiweißstoffen, die anderen Proteinen beim Falten assistieren und Fehler gewissermaßen auszubügeln versuchen. Indem sie fehlgefaltete Moleküle zunächst wieder "aufdröseln", ermöglichen sie einen neuen – hoffentlich erfolgreichen – Anlauf. So könnten Chaperone auch irgendwie "missgestaltete" Prion-Proteinmoleküle entfalten, die aber in Gegenwart von krankmachendem Prion-Protein statt einer besseren dann ihrerseits die gefährliche Gestalt annehmen. Da diese sehr stabil ist, entzieht sie sich dem "Entdröseln". Auf diese Weise würde Protein X die hohe Energiebarriere deutlich erniedrigen, die sonst beim Umklappen von einer bereits gefalteten Form in eine andere zu überschreiten ist.

Ein Protein, das schwänzelt

Zugegeben: Bei der Frage, wie aus einem harmlosen Zellprotein schließlich infektiöse Prionen entstehen, steckt der Teufel noch sehr im Detail. Der Schlüssel zum Verständnis liegt deshalb in der genauen räumlichen Gestalt beider Formen des Prion-Proteins. Dann ließe sich endlich auf molekularer Ebene untersuchen, warum und unter welchen Umständen die reguläre in die krankmachende Variante umkippt.

An der Strukturanalyse dieser Eiweißstoffe arbeitet unser Labor an der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich seit 1996. Als Grundmaterial dient Prion-Protein, das uns genmanipulierte Bakterien herstellen. Gefüttert werden die Bioproduzenten mit speziellen Nährstoffen, die das Kohlenstoff-Isotop C-13 und das Stickstoff-Isotop N-15 enthalten. Ohne diesen Trick wäre die räumliche Struktur des relativ großen Proteins nicht genau zu ermitteln. Wir benutzen dazu nämlich die kernmagnetische Resonanzspektroskopie, nach dem englischen Begriff hierfür kurz NMR-Spektroskopie genannt (siehe Kasten Seite 65). Sie erlaubt derzeit als einzige Methode, die genaue Struktur eines in Lösung befindlichen Proteins zu ermitteln. Darüber hinaus lässt sich mit ihr der Faltungsvorgang selbst sowie eine Wechselwirkung mit anderen Proteinen oder Biomolekülen untersuchen. Andere Methoden, wie die Röntgenstrukturanalyse, verlangen Proteinkristalle, die zu erzeugen bei Prion-Proteinen bisher misslungen ist. An starren Kristallen lässt sich natürlich auch nicht der Faltungsvorgang verfolgen.

Zusammen mit Francisco López García und Kurt Wüthrich konnte unser Labor kürzlich erstmals die dreidimensionale Struktur der "gesunden" Prion-Proteine von Rind und Mensch entschlüsseln (siehe Abbildung links). Beide Moleküle tragen einen langen, frei beweglichen Schwanz; er sitzt an einem eher kugelig geformten "Körper" mit drei schraubig gewundenen Abschnitten (Alpha-Helices) und einem wellblechartigen Element (Beta-Faltblatt).

Die NMR-Spektroskopie verschaffte uns auch Einblicke in die Bewegungen des Schwanzes. Projiziert man verschiedene seiner ermittelten Strukturen übereinander, so bekommt man einen gewissen Eindruck von seiner Beweglichkeit (siehe Abbildung Seite 62). Eine ähnliche Serie von Momentaufnahmen erhielte man wohl, ließe sich ein einzelnes Prion-Protein für die Spanne einer milliardstel Sekunde in extremer Zeitdehnung filmen. Während dieser Zeit würde sich die übrige gefaltete Kette – innerhalb des kugeligen Proteinkörpers – kaum bewegen. Lange Abschnitte ohne feste räumliche Struktur – wie der Schwanz – kommen in Eiweißmolekülen eher selten vor, könnten aber im Falle des Prion-Proteins für dessen natürliche Funktion bedeutsam sein. Leider wissen wir bisher recht wenig darüber, wozu der Organismus das normale Prion-Protein überhaupt braucht. Bei Mäusen hatte ein vollständiges Entfernen des PrP-Gens keinerlei Folgen, zumindest unter Laborbedingungen. Sie entwickelten sich normal. Vermutlich ist irgendein anderes Protein eingesprungen. Über das gesunde Prion-Protein wissen wir nur:

- Es kommt überwiegend im Nervensystem vor.
– Es verankert sich mit einem komplexen Kohlenhydrat an der Außenseite von Nervenzellen; dieses hängt an der Aminosäure Nr. 230 ganz am Ende der Kette.

Das Protein könnte jedoch etwas mit der Übertragung von Signalen zwischen benachbarten Nervenzellen zu tun haben. Immerhin sitzt es unter anderem direkt an den Kontaktstellen, den Synapsen. Vielleicht beteiligt es sich, wie Hans Kretzschmar von der Universität München vermutet, am Transport von Kupfer-Ionen durch die Zellmembran; denn der bewegliche Schwanz weist eine hohe Affinität zu diesen Metall-Ionen auf. Sie sind wichtig für die Funktion von Enzymen, welche die Zelle vor oxidativem Stress schützen.

Resistente Gen-Mäuse

Das krankmachende Prion-Protein selbst widersetzt sich leider noch einer genauen Strukturanalyse, vor allem aus technischen Gründen. Seine Neigung, sich zu Fibrillen zusammenzulagern, verhindert zum einen, Kristalle für eine Röntgenstrukturanalyse zu züchten. Zum anderen lässt sich die NMR-Spektroskopie in Lösung nur auf Proteine mit einem Molekulargewicht bis zu etwa 40000 Dalton anwenden. Die Fibrillen sind aber größer und zudem unlöslich. Auf biologischem Wege aber ermittelte das Labor von Weissmann immerhin, welche Teile das normale Prion-Protein nicht braucht, um in die krankmachende Form umklappen zu können. Die Forscher erzeugten dazu Mäuse, in deren Prion-Protein-Gen unterschiedliche Abschnitte fehlten. Ein langes Stück von Aminosäure 23 bis 88 im flexiblen Schwanz des Prion-Proteins erwies sich als entbehrlich: Die Tiere konnten immer noch mit Prionen infiziert werden. Erst nach einer weiteren Verkürzung waren die Mäuse widerstandsfähig, genauso als besäßen sie gar kein Prion-Protein. Aus biophysikalischen Untersuchungen, vor allem im Labor von Prusiner, ist zudem schon seit 1993 bekannt, dass weite Teile des normalen Prion-Proteins eine Beta-Faltblattstruktur annehmen, wenn es in die pathologische Form übergeht. Darunter fällt auch der Abschnitt zwischen den Aminosäuren 90 bis 120 im frei beweglichen Schwanz, der nach dem Umfalten nicht mehr durch Protein-spaltende Enzyme abgebaut werden kann.

Ein weiteres interessantes Phänomen ist die "Artenbarriere". Ein Erreger, der eine bestimmte Tierart befällt, lässt sich unter Umständen auf eine andere Spezies übertragen. Es dauert aber dann meist länger, bis die Krankheit ausbricht – wenn überhaupt. Diese Erfahrung machte bereits vor über dreißig Jahren Iain H. Pattison vom britischen landwirtschaftlichen Forschungsrat in Compton, als er den damals unbekannten Erreger der Scrapie von Schafen auf Ziegen zu übertragen versuchte, was auch gelang.

Schutz durch geladene Oberfläche

Von 1987 an haben dann Forscher die Frage der Artenschran-ke untersucht, indem sie eine definierte Menge Prionen direkt in das Gehirn verschiedener Labortiere injizierten. Das Ergebnis: Aus Mäusehirn stammende Prionen lassen beispielsweise Syrische Goldhamster erst nach einer Inkubationszeit von ungefähr 380 Tagen erkranken. Das ist etwa dreimal länger, als wenn man die gleichen Prionen Mäusen injiziert hätte. Umgekehrt beträgt die Inkubationszeit für die Übertragung von Hamster-Prionen auf Hamster nur sechzig Tage, während Mäuse überhaupt nicht damit angesteckt werden können. Die Höhe der Artenbarriere variiert somit je nach Empfänger-Spezies und Herkunft der Prionen.

Den Gegnern der Prion-Hypothese diente die Existenz einer Artenschranke – wie bei "klassischen" Krankheitserregern – lange als ein Argument dafür, dass hier doch Viren am Werk sein mussten, und zwar so genannte "langsam wirkende". Die Barriere lässt sich aber auch mit der inzwischen von den allermeisten Forschern favorisierten Protein-Hypothese erklären: Jedes der hier vorgestellten Vermehrungsmodelle setzt ja eine Wechselwirkung zwischen übertragenem und körpereigenem Prion-Protein voraus, und die erfolgt vermutlich nur dann effizient, wenn beide Formen des Proteins von derselben Tierart stammen, also dieselbe Abfolge an Bausteinen, an Aminosäuren, aufweisen.

Wird ein klassischer Erreger aus einem artfremden, aber dennoch erkrankten Tier auf ein weiteres dieser Art übertragen, verkürzt sich nach mehreren solchen "Passagen" gelegentlich die Inkubationszeit. Der Grund: Virus-Varianten beispielsweise, die dem fremden Wirt zufällig besser angepasst sind, setzen sich allmählich durch. Auch bei Prionen verkürzt sich die Inkubationszeit nach mehrmaliger Passage. Dies wiederum könnte darin begründet sein, dass der Anteil an körpereigenem Prion-Protein in den sich vermehrenden Prionen bei jedem Schritt steigt.

In unserem Labor sind wir der Frage nachgegangen, ob möglicherweise lokale Unterschiede in der räumlichen Struktur von gesunden Prion-Proteinen zu einer Artenbarriere beitragen. Dazu verglichen wir auf dem Bildschirm die bisher bekannten Strukturen des Moleküls von Maus, Hamster, Rind und Mensch miteinander (siehe Abbildung Seite 67). Wir ließen den Computer das Rückgrat des schwanzlosen Proteinkörpers als Schlauch darstellen, der umso dicker wurde, je schlechter die Koordinaten der Aminosäure-Kette an der jeweiligen Stelle definiert waren. Dadurch konnten wir auf Anhieb sehen, wie präzise die ermittelte Struktur war. Wie unser Vergleich dann ergab, bestehen zwischen dem normalen Prion-Protein von Maus oder Hamster und dem vom Rind sehr wohl lokale räumliche Unterschiede. Damit ließe sich auf molekularer Ebene erklären, warum BSE experimentell auf Mäuse und Hamster übertragen werden kann, aber eben doch eine moderate Artenschranke besteht. Die Proteine von Rind und Mensch hingegen erwiesen sich in der Form ihres Rückgrats als nahezu identisch (oberes Teilbild Seite 67). Hieße das etwa, es besteht keine Artenbarriere für die Übertragung von BSE auf den Menschen? Eine erschreckende Vorstellung.

Wie gefährlich wird uns BSE wirklich?

Nun besteht ein Protein nicht bloß aus "Knochen", sondern auch aus "Fleisch": den so genannten Aminosäure-Resten. Das echte Molekül ist also deutlich fülliger. Wir haben deshalb am Computer auch die Oberflächen der normalen Prion-Proteine von Mensch und Rind dargestellt und zusätzlich darauf die Art der elektrostatischen Oberflächenladung durch un-terschiedliche Farben hervorgehoben (siehe Abbildung oben). Innerhalb des Proteinkörpers unterscheiden sich die beiden Moleküle etwas in der Abfolge ihrer Aminosäuren, und zwar an acht Stellen. Im gesamten Protein gibt es 21 Unterschiede, Einschübe und Auslassungen eingerechnet. Wie unsere Darstellung zeigt, trägt das reguläre Rinder-Prion-Protein an einer Stelle eine negative Ladung, die bei der menschlichen Version nicht vorkommt. Umgekehrt besitzt das menschliche Molekül einige negative Ladungen, die dem Rinder-Protein fehlen. Sofern eine Artenschranke besteht, welche die Übertragung von BSE auf den Menschen erschwert, wäre sie somit – zumindest teilweise – bei diesen unterschiedlichen Oberflächenladungen zu suchen.

Viele Fragen im Zusammenhang mit Prionen-Krankheiten sind noch offen. Deshalb lässt sich die bohrende Frage, wie gefährlich nun BSE für den Menschen ist, nur schwer beantworten. Entsprechend weit gehen die statistischen Abschätzungen über das zu erwartende Ausmaß der vCJK-Epidemie auseinander: Im günstigsten Fall würden am Ende nur wenige hundert Personen betroffen sein, im schlimmsten Fall hätten sich bereits hunderttausend Menschen oder mehr mit BSE angesteckt. Nicht jeder scheint anfällig zu sein: Bislang trat die neue Variante der CJK nur bei Menschen mit einer genetischen Konstellation auf, die bei etwa 35 Prozent der Europäer vorkommt.

In Großbritannien sind wahrscheinlich bereits mehr als 750000 infizierte Rinder in die Nahrungskette gelangt. Nicht alle Körpergewebe und Organe sind allerdings gleich stark belastet. Gehirn, Rückenmark und Augen enthalten, wenn die Tiere schließlich erkrankt sind, sehr hohe Mengen an Prionen: etwa eine Milliarde je Gramm Gewebe. Als hoch belastet gelten Knochenmark, Lymphknoten und Mandeln, Teile von Dünn- und Dickdarm sowie Milz und Nebennieren: etwa eine Million Prionen pro Gramm. Nicht nachgewiesen werden konnten BSE-Erreger dagegen in Milch und Muskelfleisch. Jedoch besteht immer die Gefahr, dass beim Schlachten und Verarbeiten der Tiere über verunreinigte Messer und Sägen auch Prionen auf eigentlich unbedenkliche Rinderteile übertragen werden. Selbst wer ganz auf Fleisch verzichtet, darf sich nicht in völliger Sicherheit wähnen, da Rinderprodukte auch außerhalb der Nahrungsmittelindustrie Anwendung finden. Immerhin enthalten 70 Prozent aller Arzneimittel Rindermaterial, insbesondere Gelatine. Deren Verwendung gilt jedoch aufgrund der Herstellungs- und Überwachungsverfahren als unbedenklich.

Die gegenwärtig am getöteten Tier genutzten BSE-Schnelltests bieten allerdings keine ausreichende Sicherheit, da diese den Erreger erst erfassen können, wenn er in hohen Konzentrationen im Gehirn vorliegt. Zukünftige Nachweisverfahren, am lebenden Tier, müssten um ein Vielfaches sensitiver sein. Wie empfindlich ein nützlicher Test sein müsste, hängt davon ab, wie viele BSE-Erreger nötig sind, um einen Menschen zu infizieren. Dies ist aber noch nicht bekannt. Ein Rind kann immerhin schon nach weniger als einem Gramm gefressenem Hirngewebe erkranken.

Was können wir also tun, um der BSE-Krise ein Ende zu bereiten? Die beste Strategie ist sicher, den Erreger zu untersuchen und seine innere Struktur zu entschlüsseln. Auf dieser Grundlage lassen sich effizienter diagnostische Verfahren sowie sicherlich auch wirksame Medikamente gegen die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit entwickeln.

Literaturhinweise


Prions: pathogenesis and reverse genetics. Von Adriano Aguzzi et al. in: Annual Reviews of the New York Academy of Sciences, Bd. 920, S. 140, Dezember 2000.

Function of PrPC as a copper-binding protein at the synapse. Von Hans A. Kretzschmar et al. in: Archives of Virology, Suppl. 16, S. 239, 2000.

Prion propagation and molecular chaperones. Von Ralph Zahn in: Quarterly Reviews of Biophysics, Bd. 32, S. 309, 1999.

Prions. Von Stanley B. Prusiner in: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Bd. 95, S. 13363, 1998.

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Steckbrief


Das Problem:
Zwar ist wissenschaftlich nicht eindeutig erwiesen, dass der Rinderwahnsinn die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit verursacht. Denn direkte Experimente am Menschen verbieten sich natürlich. Die Indizienlage ist aber erdrückend. Kann das gesunde körpereigene Prion-Protein des Menschen überhaupt einer BSE-Infektion gewissen Widerstand entgegensetzen?

Die Hypothese:
Je ähnlicher die Prion-Proteine zweier Arten sind, desto leichter kann die Krankheit übertragen werden.

Ein Ergebnis:
Die Prion-Proteine von Mensch und Rind ähneln sich erschreckend in ihrer räumlichen Gestalt, unterscheiden sich aber in der Oberflächenladung. Dies spricht für eine gewisse Artenbarriere bei der Übertragung auf den Menschen.

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Radiosignale aus dem Prion-Protein


Mit der so genannten Magnetresonanz-Spektroskopie lässt sich die räumliche Struktur eines Proteins in Lösung ermitteln, wenn die Reihenfolge seiner Aminosäuren bekannt ist. Die Probe kommt in das homogene Magnetfeld eines supraleitenden Kryomagneten. Wir verwenden sehr hohe Feldstärken bis 21 Tesla. Darin richten sich alle im Molekül befindlichen Wasserstoffkerne ähnlich kleinen Kompassnadeln aus, und zwar auf Grund ihres Kernspins parallel oder – was energieaufwendiger ist – antiparallel.

Wird die Probe nun kurzzeitig einer elektromagnetischen Strahlung ausgesetzt, deren Frequenz dem Energieunterschied der beiden Kernspin-Zustände entspricht, wechseln Kerne in die energetisch höhere Ausrichtung. Beim "Zurückschnellen" senden sie charakteristische Radiowellen aus. Die empfangenen Signale werden mit Hilfe eines mathematischen Verfahrens in ein Magnetresonanz-Spektrum transformiert: Jedes Wasserstoffatom weist darin eine charakteristische Frequenz auf – abhängig von seinem chemischen Umfeld.

Sind Wasserstoffkerne über wenige Bindungen verknüpft, so "koppeln" sie miteinander und erzeugen in einem zweidimensionalen Spektrum ein so genanntes Kreuzsignal. Das Ergebnis ist eine Art Gebirgslandschaft, in der die Gipfel den Resonanzlinien entsprechen. Auf diese Weise lässt sich ein bestimmtes Wasserstoffatom einem bestimmten Aminosäuretyp zuordnen. Mit Hilfe von Experimenten, welche die Kopplungen räumlich benachbarter Kerne ausnutzen, kann ein Fachmann Kreuzsignale Atompaaren zuordnen, die in linear aufeinander folgenden Aminosäuren vorkommen. Zusätzliche Kreuzsignale hingegen geben Auskunft über die Abstände von Wasserstoffatomen in nicht sequenziell benachbarten Aminosäuren. Mit dieser Information schließlich vermag er die dreidimensionale Struktur eines gefalteten Proteins zu berechnen.

Bei größeren Proteinmolekülen werden die enthaltenen Stickstoff- und Kohlenstoffatome mit geeigneten Isotopen markiert, sodass man auch die Frequenzen dieser Kerne und somit jeweils dreidimensionale Magnetresonanz-Spektren aufzeichnen kann. Dies verhindert ein zu starkes Überlappen der Resonanzlinien, also der Gipfel im Spektrum.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 2001, Seite 62
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