Viele Familien kennen das: Die ältere Angehörige wirkt anfangs nur etwas zerstreut, kann sich Neues schlecht merken und wiederholt sich öfter.

Nun aber wird die früher so rege und aufgeschlossene Dame zusehends vergesslich, fragt immer wieder das Gleiche, sitzt oft nur teilnahmslos da. Sie weiß sich immer weniger zu beschäftigen. Sogar das Interesse an den Enkelkindern scheint sie zu verlieren. Schließlich kann dieser alte Mensch komplizierteren Unterhaltungen nicht mehr folgen und selbst nichts Anspruchsvolleres mehr tun.

Irgendwann kommt die gefürchtete Zeit, in der die Kranke nicht einmal mehr vom nahen Supermarkt nach Hause findet und selbst nächste Verwandte und Freunde nicht erkennt. Innerhalb weniger Jahre wird die aktive und lebenslustige Frau zum Pflegefall. Sogar bei banalsten Alltagsverrichtungen benötigt sie nun Hilfe, vom Waschen, Anziehen und Essen bis hin zum Toilettengang.

Zunehmender geistiger Verfall bis zu Verblödung und Schwachsinn gehört zum Erscheinungsbild mehrerer Krankheiten, die Mediziner allgemein als "Demenz" bezeichnen. Bei ihnen allen versagen Teile des Gehirns immer mehr ihre Arbeit. Gedächtnis, Urteilsvermögen und klares Denken gehen verloren, auch das Gefühlsleben wird immer labiler. Demenzen sind keineswegs eine heutige Erscheinung. Schilderungen solcher Persönlichkeitsveränderungen tauchen schon im alten Griechenland auf. Nur erleben wir solche Menschen heute wegen unserer höheren Lebenserwartung öfter. Denn die meisten Formen von geistigem Abbau treten eher in fortgeschrittenem Alter auf. In westlichen Gesellschaften entwickeln sich diese Krankheiten inzwischen zu einem ernsthaften allgemeinen gesundheitlichen und sozialen Problem: Rund fünfzehn Prozent aller Fünfundsechzigjährigen leiden in irgendeiner Form unter einer Demenz, im Alter von fünfundachtzig sogar jeder Dritte.

Von allen Demenzformen ist die Alzheimer-Krankheit die häufigste. Allein in Deutschland leben über 800000, nach anderen Statistiken eine Million Alzheimer-Patienten. In den Vereinigten Staaten sind vier Millionen Menschen von dem Leiden betroffen. Experten rechnen damit, dass es in fünfundzwanzig Jahren weltweit 22 Millionen Alzheimer-Kranke geben wird.

Trotz des häufigen Vorkommens der Alzheimer-Demenz verstanden die Wissenschaftler noch bis vor kurzem die Ursachen der Krankheit so gut wie gar nicht. Obwohl sich das allmählich ändert, können Ärzte den geistigen Verfall heute zwar manchmal etwas verlangsamen. Aber heilen können sie die Kranken bisher nicht, auch nicht dem Leiden vorbeugen. Ganz so hoffnungslos wie noch vor wenigen Jahren ist die Situation aber nicht mehr. Denn inzwischen kristallisiert sich aus epidemiologischen, genetischen, molekular- und zellbiologischen Befunden ein Gesamtbild heraus, das allmählich einiges von den Entstehungsmechanismen der Alzheimer-Krankheit klarer erkennen lässt.

Verfall von Hirnregionen

Nach heutigem Wissen läuft bei Alzheimer im Gehirn mit bestimmten Proteinen etwas ganz und gar schief. Ihre Bearbeitung funktioniert nicht normal. Dadurch häufen sich in Gehirnzellen und in Zellzwischenräumen toxische Proteinstücke an. Interessanterweise zeichnen sich auch für andere neurodegenerative Erkrankungen Fehler im Umgang mit bestimmten Proteinen ab – darunter die so genannte Picksche Erkrankung (oder frontotemporale Demenz, eine erbliche degenerative Hirnerkrankung, die meist zwischen dem fünfzigsten und sechzigsten Lebensjahr beginnt), die Parkinson-Krankheit und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (von der eine so genannte neue Variante im Verdacht steht, durch den Erreger der Rinderseuche BSE übertragen zu werden). Auf Grund der neuen Erkenntnisse ergeben sich auch Ideen für die Behandlung des Gehirnverfalls. Zum Beispiel gerieten jüngst Tierversuche in die Schlagzeilen, bei denen Forscher erproben, ob der pathologische Abbau von Gehirnfunktionen durch Impfung aufgehalten oder sogar rückgängig gemacht werden kann. Vielleicht wird man sich tatsächlich irgendwann gegen Alzheimer impfen lassen können.

Mediziner wissen schon länger, dass das Gehirn eines Alzheimer-Kranken schon äußerlich stark verändert aussieht. Eine mikroskopische Untersuchung erweist dann einen beträchtlichen Verlust von Nervenzellen in bestimmten Hirnregionen, so im Hippocampus – einer Struktur für das Gedächtnis – und in der Großhirnrinde, der Hauptschaltstelle für Vernunft, Sprache, Lernen und andere wichtige Denkprozesse.

In den siebziger Jahren wurde klar, dass einige der absterbenden Nervenzellen zur Kommunikation mit anderen Neuronen die Substanz "Acetylcholin" verwenden. Betroffene Gehirngebiete leiden deswegen an Unterversorgung mit dem Signalstoff. Das Frühstadium der Demenz können Ärzte aber heute lindern und das Fortschreiten der Krankheit hinauszögern. Der Botenstoff wird nämlich teilweise abgebaut, nachdem er seine Aufgabe erfüllt hat. Dies leistet das Enzym Acetylcholinesterase. In den letzten zehn Jahren nun kamen Wirkstoffe – wie Tacrin (Cognex) oder Donepezil (Aricept) – auf den Markt, welche dieses Enzym hemmen. Sie erhöhen somit die Menge an Acetylcholin im Gehirn und helfen auf diese Weise, die Gehirnleistungen zu verstärken. Leider wirken die Mittel aber nicht mehr im Spätstadium der Demenz, wenn schon zu viele von diesen Nervenzellen fehlen, wenn also kaum noch Acetylcholin entsteht.

Im Zentrum vieler Alzheimer-Forschungen stehen die auffälligen Verklumpungen – Cluster – aus Proteinen oder deren Fragmenten, die in Gehirnpräparaten dieser Patienten unter dem Mikroskop als zwei Sorten von Ablagerungen erscheinen. Die eine Sorte liegt als abnorme Faserbündel im Innern von Nervenzellen vor. Die zweite Sorte lagert außerhalb in den Zellzwischenräumen als "amyloide Plaques".

Zu den Faserbündeln in den Zellen: Die Forscher sprechen auch vom "neurofibrillären Gewirr" oder von "Neurofibrillenknäuels". Es handelt sich hierbei um Konglomerate von Proteinfasern, die sich jeweils paarweise umeinander winden. In den achtziger Jahren stellte sich heraus, dass diese neurofibrillären Bündel aus einem Protein namens "Tau" bestehen. Dieses Protein bindet sich an Tubulin, den Grundbaustein der so genannten Mikrotubuli. Das sind wichtige Zellstrukturen, die eine Zelle innen als Stützgerüst durchziehen, ihr damit Festigkeit und Form verleihen. Die Mikrotubuli bilden in der Zelle außerdem ein Netz von Transportstraßen, entlang derer Nährstoffe, zelleigene Moleküle und auch größere Strukturen wandern.

Verklumpte Proteine

Allerdings kommen verklumpende Tau-Fasern nicht nur bei Alzheimer vor. Zwar ist ihre hohe Dichte ein besonderes Merkmal dieser Krankheit. Auch ist der Grad der Demenz umso höher, je mehr solche neurofibrillären Bündel abgelagert sind. Doch lange hielten Alzheimer-Forscher die andere Sorte von Ablagerungen, die "amyloiden Plaques", für charakteristischer und wichtiger.

Nervenzellen, zwischen denen amyloide – oder "senile" – Plaques liegen, wirken häufig aufgequollen und deformiert. Zudem sammeln sich um einen Ablagerungsherd gewöhnlich so genannte Mikroglia-Zellen. Diese sind Teil des Gehirn-Immunsystems und rufen Entzündungsreaktionen hervor. Möglicherweise versuchen die Mikroglia-Zellen, beschädigte Neuronen zu zerstören und fortzuräumen, vielleicht sogar die amyloiden Plaques selbst. Ob die Nervenzellen des Gehirns innerhalb oder in der Nähe der Ablagerungen noch normal arbeiten, ist nicht klar. Der Grad der Demenz korreliert nämlich nur schwach mit der Menge an Plaques. Zudem weisen auch sonst die meisten älteren Menschen solche Ablagerungen auf. Für Alzheimer-Patienten ist aber ihr massives Vorkommen gerade in Hippocampus und Großhirnrinde kennzeichnend. Und bezeichnenderweise erscheinen die Plaques bei Alzheimer viel früher als die neurofibrillären Bündel.

Deswegen erhofften sich viele Forscher jahrelang vorrangig von den amyloiden Plaques Aufschluss über die Alzheimer-Krankheit. Von der Untersuchung ihrer Entstehung und ihrer biochemischen Struktur versprachen sie sich Einblick in die Ursachen dieser Demenz. Mitte der achtziger Jahre erkannten Wissenschaftler als Hauptbestandteil der Plaques ein Peptid – ein recht kurzes Proteinbruchstück aus entweder 40 oder 42 Aminosäurebausteinen: das heute so genannte "b-Amyloidpeptid" oder kurz "b-Amyloid". Kurz darauf gelang es, das Gen für das größere Protein zu identifizieren, von dem jenes Bruchstück stammt. Dieses Protein wird als "b-Amyloid-Vorläuferprotein" (nach der englischen Benennung kurz "bAPP") bezeichnet. Erfreulicherweise passten diese Erkenntnisse gut zu Studien über die Vererbung von Alzheimer.

Der deutsche Neurologe und Psychiater Alois Alzheimer (1864–1915) beschrieb die nach ihm benannte Demenzkrankheit 1906 in einem Vortrag und veröffentlichte seine Befunde im Jahr darauf. Seitdem versuchen Epidemiologen herauszufinden, inwieweit der geistige Verfall erblich ist oder durch Umwelteinflüsse ausgelöst wird. Sie verfolgen seit den achtziger Jahren Befunde dazu, dass Alzheimer manchmal familiär gehäuft auftritt. In einigen Familien trägt die Veranlagung rund die Hälfte der Kinder, wenn ein Elternteil betroffen ist. Und zwar erkranken Söhne und Töchter im Mittel gleich oft. Daraus schlossen die Forscher: Der defekte Erbabschnitt liegt nicht auf einem der beiden Geschlechtschromosomen, sondern auf einem der anderen Chromosomen. Ferner scheint das defekte Gen dominant über das normale zu sein, das auf dem so genannten Geschwisterchromosom liegen müsste – denn dieses kann den Fehler offensichtlich nicht kompensieren.

Doch sucht die Alzheimer-Krankheit auch Personen heim, die nicht in dieser Weise familiär vorbelastet sind. Folglich muss es noch andere Ursachen als eine erbliche Veranlagung geben. Die Demenz kann demnach wohl in vielfältiger und komplexer Weise ausgelöst werden. Immerhin dürfte der genetische Hintergrund in vielen Fällen zumindest mitwirken – die Schätzungen schwanken zwischen einem und vierzig Prozent.

Früherer Ausbruch durch Umweltfaktoren?

Allerdings hat die Suche nach beteiligten oder allein verantwortlichen Umwelteinflüssen noch kaum Klarheit gebracht. Die wenigen bisher entdeckten äußeren Risikofaktoren sind zwar bemerkenswert, aber nicht wirklich aufschlussreich. Unter Verdacht stehen: Lerndeprivation in der frühen Kindheit, schwere Kopfverletzungen und auch, wenngleich weit weniger sicher, Aluminium im Trinkwasser. Doch Korrelation und Verursachung sind zweierlei. Vielleicht sind solche Befunde bloß eine Begleiterscheinung des wirklichen Zusammenhangs. Beispielsweise kann eine Kopfverletzung viele Nervenzellen im Gehirn zum Absterben bringen. Auf Grund dessen könnten sich die Alzheimer-Symptome einfach früher zeigen. Der Patient wäre sonst wohl auch erkrankt, nur eben viel später. Die Verletzung hätte dann die Demenz im Grunde nicht verursacht.

Die Entdeckung, dass Alzheimer erblich sein kann, war für die weitere Forschung wertvoll. Die Forscher konnten die genetischen Befunde nun gezielt in die biochemischen Studien einbinden. Sie wussten: Jede Erkenntnis hätte generellen Wert. Denn alle Alzheimer-Fälle – ob familiär bedingt oder "sporadisch" auftretend, wie die Mediziner sagen – zeigen das gleiche klinische Bild und die gleichen neuropathologischen und biochemischen Anomalien. Bei jedem Patienten lagern sich in den Gehirnnervenzellen die vertrackten neurofibrillären Bündel aus Tau-Protein ab und bilden sich zwischen den Zellen die Plaques aus b-Amyloid.

Bald nach der Isolation des b-Amyloids gelang der Nachweis, dass das Gen für sein Vorläuferprotein bAPP auf Chromosom 21 liegt. Gleichzeitig gab es Hinweise, dass in einigen Familien mit erblichem Alzheimer ein Defekt in genau diesem Chromosom auftritt. Außerdem war schon bekannt, das Menschen mit einem Down-Syndrom (früher Mongolismus genannt) – die ein überzähliges Chromosom 21 besitzen – um das vierzigste Lebensjahr herum fast unweigerlich zumindest einige Symptome der Alzheimer-Krankheit entwickeln.

Mutationen im Vorläuferprotein mit toxischen Folgen

War das Gen für das Amyloidvorläuferprotein in manchen Alzheimer-Fällen mutiert und dieses Protein deswegen verändert? Tatsächlich entdeckte eine Reihe von Forschern bei Patienten mit familiärer Häufung der Krankheit Anfang der neunziger Jahre solche Mutationen. Nun war klar: Eine abnorme Bearbeitung oder Aktivität des Vorläuferproteins bAPP ruft Alzheimer hervor. Irgendwie mussten sich die Mutationen auf die Entstehung des b-Amyloids auswirken. Wie wird dieses Peptid hergestellt?

Zwar ist die genaue biologische Funktion des normalen bAPP noch ungeklärt. Doch so viel weiß man: Das Protein ist zwischen 695 bis 770 Aminosäuren lang; und es kommt in vielen Zellen und Geweben vor. Es liegt so in der Außenmembran von Zellen, dass es sie durchquert. Ins Zellinnere ragt nur ein kurzes Stück, ein längeres reicht nach außen. Das b-Amyloidpeptid nun wird aus dem Protein dort herausgeschnitten, wo das Protein die Zellmembran durchzieht.

Das bAPP kann aber auf zwei Weisen zerlegt werden. In beiden Fällen werden nacheinander zwei Enzyme tätig, die allerdings noch nicht alle isoliert werden konnten. Entweder entsteht ein harmloses Peptidfragment namens p3: In diesem Fall sind Alpha-Secretase und Gamma-Secretase am Werk.

Problematisch ist der zweite Weg, weil auf ihm das b-Amyloid entsteht. Da trennt Beta-Secretase von dem Protein zunächst ein 99 Aminosäuren langes Spaltstück ab. Hiervon schneidet wiederum Gamma-Secretase das Amyloid ab. Beta-Secretase zu isolieren gelang bereits. Das Aussehen der anderen beiden Enzyme kennt man noch nicht.

Normalerweise bestehen die meisten b-Amyloide aus 40 Aminosäuren und sind harmlos. Manche jedoch – weniger als zehn Prozent – haben zwei Bausteine mehr, also 42. Eben dieses Fragment aus 42 Aminosäuren kann offenbar Probleme machen. Denn wie sich herausstellte, entstehen die amyloiden Plaques im Gehirn der Alzheimer-Kranken gerade aus diesem etwas längeren Bruchstück. Es zeigte sich auch, dass dieses Fragment auf Nervenzellen direkt toxisch wirkt.

Wie schädigt dieses Molekül die Neuronen? Nach den bisherigen Forschungsbefunden kommt dabei mehreres zusammen. Erstens scheint das Peptid den Calcium-Haushalt von Zellen so stark zu stören, dass dies für sie oft tödlich ausgeht. Zweitens könnte das Fragment die Stätten der Zellatmung, die Mitochondrien, derart schädigen, dass sich hochreaktive und giftige Sauerstoffradikale übermäßig ausbreiten und lebenswichtige Zellbestandteile angreifen, unter anderem Proteine und die DNA. Und schließlich scheinen die durch das Peptid geschädigten Zellen Stoffe freisetzen, die Immunzellen anziehen und eine Entzündungsreaktion auslösen.

Dies alles könnte sich gegenseitig aufschaukeln und zu dem Teufelskreis führen, an dessen Ende die Nervenzellen zu Grunde gehen. Der Stellenwert solcher Vorgänge bei Alzheimer ist aber noch strittig.

Überproduktion von gefährlichen Proteinfragmenten

Auch die genetischen Studien machten Fortschritte. Die Genetiker fanden im Gen von bAPP mehrere Mutationen, auf Grund derer das Protein genau dort andere Aminosäuren trägt, wo die drei Secretasen das Molekül spalten. Sie entdeckten auch, dass infolgedessen die beiden 40 und 42 Aminosäuren langen b-Amyloide vermehrt entstehen oder das toxische längere Fragment übernormal häufig produziert wird. Dies war nicht verwunderlich.

Doch vielleicht konnten auch Enzyme fehlerhaft arbeiten oder fehlen, die normalerweise bAPP zerlegen oder bei dem Prozess mitwirken. So suchten die Forscher auch nach Mutationen an den Genen solcher Moleküle. 1995 isolierten meine Mitarbeiter und ich zwei Gene, die wir Präsenilin 1 und 2 tauften. Mutationen in diesen Genen verursachen eine Alzheimer-Form, die in relativ frühem Alter beginnt und sehr aggressiv verläuft. (An einer früh einsetzenden Form erkranken in Familien mit gehäuftem, erblichem Alzheimer zehn bis sechzig Prozent der Patienten.)

Diese beiden Gene sitzen auf den Chromosomen 14 beziehungsweise 1. Sie codieren Proteine, die mehrfach die Zellmembran durchziehen und eine komplizierte Reifung durchmachen. Dabei entsteht ein größerer Komplex, der die Aufgabe hat, andere membrangebundene Proteine zu zerschneiden oder dabei zu helfen. Zu ihnen gehört bAPP.

Bei bestimmten künstlichen Mutationen in den Präsenilin-Genen bei Mäusen scheint die Aktivität dieser enzymatischen Komplexe gestört zu sein. Dies erwiesen verschiedene Studien. Wenn Mäusen wegen solch einer Mutation das Präsenilin-1-Protein fehlt, entsteht unter anderem auch kein b-Amyloid. Der zweite Spaltungsschritt von bAPP – durch Gamma-Secretase – findet dann nicht statt.

Gerade das Gegenteil geschieht bei Alzheimer-Patienten aus erblich belasteten Familien, wenn sie mutierte Präsenilin-Gene besitzen: Diese Mutanten bewirken eine Steigerung der Schnittrate durch Gamma-Secretase. Dadurch entsteht b-Amyloid im Übermaß, und zwar tritt besonders viel von dem längeren Peptid aus 42 Aminosäuren auf. Noch wissen wir es nicht genau, aber vielleicht werden sich die Präseniline als die gesuchte Gamma-Secretase entpuppen. Oder sie helfen der Secretase irgendwie. Beispielsweise könnten sie das Enzym aktivieren oder es mit bAPP in Kontakt bringen.

So schwerwiegend Mutationen der Präsenilin-Gene und des Gens für bAPP sich auswirken: Sie zeichnen nur für jeden zweiten Fall von frühzeitig ausbrechendem familiär gehäuftem Alzheimer verantwortlich. Somit betrifft dies insgesamt höchstens jeden zwanzigsten Fall.

Ein anderes schadhaftes Gen tritt bei der Krankheit deutlich häufiger auf. Dieses Gen scheint oft bei Menschen vorzukommen, die erst im Alter an Alzheimer erkranken, was für diese Demenz ja typischer ist. 1993 entstand der Verdacht, dass dieses Gen auf Chromosom 19 liegt. Das Protein, das Forscher isolierten, heißt "Apolipoprotein E", kurz "APOE".

Irrtum beim "Saubermachen"

Das Gen für dieses Protein existiert in drei Versionen oder Allelen. Eine der drei Varianten – APOE4 – verdächtigen Wissenschaftler auch als eine Ursache von Alzheimer. Diese Version des Gens erscheint bei der Krankheit auffallend oft, einer Studie zufolge bei knapp 40 Prozent der Betroffenen. Normalerweise kommt dieses Allel in der Bevölkerung seltener vor.

Wie könnte das von diesem Gen codierte Protein Alzheimer heraufbeschwören? Eine von mehreren Möglichkeiten wäre, dass diese Variante mit dem b-Amyloid darum konkurriert, aus dem Zellzwischenraum in Zellen abtransportiert zu werden. Zumindest schafft ein bestimmtes für solche Räumdienste zuständiges Molekül dieses Protein deutlich effektiver fort als das b-Amyloid. Damit reichert sich Letzteres draußen an und könnte Unheil anrichten. Für diese These spricht, dass Alzheimer-Kranke, die diese Genvariante aufweisen, mehr b-Amyloid-Ablagerungen bilden als Patienten, die diese Version nicht haben. Bemerkenswert ist auch, dass Alzheimer sehr viel früher auftritt, wenn jemand neben einer Mutation im bAPP-Gen die verdächtige Variante besitzt.

All dies klärt aber noch längst nicht die Entstehung von Alzheimer. Unstrittig ist heute zwar, dass ein abnormer Umgang mit dem Protein bAPP und seinem Peptidfragment b-Amyloid zu den Ursachen gehört. Doch für ein komplettes Bild fehlt noch so mancher wichtige Einblick. Zum Beispiel setzen die Unregelmäßigkeiten mit der Spaltung von bAPP und die Anhäufung des b-Amyloids ja bereits früh ein. Doch was geschieht dann? Vor allem: Wieso bezeichnet die Dichte der Plaques aus Amyloid nicht den Grad an Demenz? Die wichtigste Frage heißt darum: Erzeugen die Plaques selbst überhaupt die Verluste an Gehirnsubstanz?

Diese Frage beschäftigt die Alzheimer-Forscher seit Jahren. Meine Ansicht: Anomalien mit bAPP und dem b-Amyloid lösen eine Ereigniskette aus, an deren Ende schließlich Nervenzellen beschädigt und zerstört werden. Und das führt dann zu dem geistigen Verfall. Zu den späteren schädlichen Vorgängen in der Ereigniskette könnte gehören, dass die neurofibrillären Bündel auftreten, die sich in den Nervenzellen bildenden Cluster aus Tau-Protein.

Noch vor kurzem galten die abnormen, paarweise verflochtenen Tau-Proteinfilamente als eine eher harmlose Begleiterscheinung der Alzheimer-Krankheit. Erst das Studium einer anderen Form von geistigem Abbau, der seltenen Pickschen (frontotemporalen) Demenz, weckte hieran Zweifel. Auch einige dieser Patienten weisen Tau-Ablagerungen auf. Und auch diese Demenz tritt mitunter familiär gehäuft auf und scheint unter anderem auf erblichen Gendefekten zu beruhen.

Ein verdächtiges Gen liegt offenbar auf Chromosom 17, das auch das Gen für Tau trägt. In einer Studie von 1998 besaßen solche Patienten mit frontotemporaler Demenz, in deren Gehirnen Tau-Bündel auftraten, tatsächlich eine Mutation im Gen für Tau. Das spricht dafür, dass eine Demenz direkt auf einem Fehlverhalten dieses Proteins beruhen kann.

Dieser Befund lässt auch für Alzheimer annehmen, dass die neurofibrillären Bündel ebenfalls in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Krankheit stehen. Das würde erklären, wieso die Bündel umso dichter erscheinen, je schwerer die Demenz ist. Das nämlich registrierten Wissenschaftler schon vor zehn Jahren. Wie die Picksche Demenz auf Grund der Mutationen im Gen für Tau entsteht, wissen wir zwar noch nicht genau. Es sieht aber tatsächlich so aus, als würde bei den Mikrotubuli Verheerung angerichtet.

Wegen seines fehlerhaften Gens bindet sich das Tau-Protein möglicherweise nicht ordnungsgemäß an Tubulin, den Grundbaustein der Mikrotubuli. Oder die einzelnen Tau-Sorten entstehen nicht im richtigen Mengenverhältnis. In beiden Fällen würden zu viele freie Tau-Proteinfilamente auftreten. Und die überschüssigen Moleküle drillen sich dann paarweise umeinander, statt sich an Tubulin zu binden. Die Mikrotubuli könnten ihre Funktionen nicht mehr richtig erfüllen, und die zunehmende Masse der Tau-Bündel würde zelluläre Transportmechanismen gleichsam abwürgen. Folglich bekämen betroffene Nervenzellen Schwierigkeiten, ihre Sendedrähte (die Axone) und Empfangsdrähte (die Dendriten) zu versorgen.

So lässt sich eine mögliche Ursachenkette für die Alzheimer-Krankheit konstruieren: Abweichungen bei bAPP und dem b-Amyloid setzen eine Folge molekularer Ereignisse in Gang. Manche davon greifen Nervenzellen gleich direkt an. Andere verändern das Verhalten des Tau-Proteins und schädigen die Neuronen so noch mehr. Das bewirkt dann die Demenz.

Über die Hintergründe von Alzheimer wissen wir heute viel mehr als noch vor zehn Jahren. Diesen Fortschritt verdanken wir zahlreichen Studien der verschiedensten Fachrichtungen. Viele Biochemiker, Molekularmediziner, Genetiker, Epidemiologen und Ärzte waren daran beteiligt. Die Aussicht auf effektive Therapien rückt immer näher. Einerseits werden hierzu wahrscheinlich die neueren Erkenntnisse über das Tau-Protein beitragen. Andererseits beflügeln schon heute Einsichten in das Verhalten von bAPP und des b-Amyloids die Therapieforschung.

Impfung gegen Plaques?

So gibt es Ansätze, Wirkstoffe maßzuschneidern, welche die Beta- oder die Gamma-Secretase daran hindern sollen, bAPP zu spalten. Das verheerende Amyloid würde dann gar nicht erst entstehen. Andere Forscher wollen Wege finden, die Auswirkungen des einmal vorhandenen zerstörerischen Peptids abzuschwächen. Auch sind schon klinische Studien mit Antioxidantien und Radikalfängern wie Vitamin E und nichtsteroidalen Entzündungshemmern wie Ibuprofen in Gang. Möglicherweise können solche Stoffe manche der toxischen Effekte des b-Amyloids abschwächen.

Mehrere Wissenschaftler suchen nach Möglichkeiten, den Prozess der Plaques-Bildung zu stören oder bereits existierende Cluster von innen her aufzulockern, wenn nicht gar aufzulösen. Das sollen Substanzen leisten, die sich in die Plaques einlagern können oder sogar welche, die offenbar an der Klumpenbildung des b-Amyloids beteiligt sind.

Schlagzeilen machen in letzter Zeit Tierexperimente, mit denen die Wissenschaftler herausfinden wollen, ob eine Impfung gegen Alzheimer möglich wäre. Sie impfen so genannte "Alzheimer"-Mäuse mit Impfstoffen auf Basis des b-Amyloids. Diese speziell gezüchteten Mäusestämme entwickeln zwar nicht alle Symptome der Demenz wie Menschen. Aber in ihrem Gehirn entstehen Amyloid-Cluster, und manche Stämme sind auch in ihrer Lernfähigkeit beeinträchtigt. Wie die Forscher zeigen konnten, bilden sich nach einer Impfung solche Ablagerungen erst gar nicht, und nachträglich scheint das trainierte Immunsystem sie sogar wieder zu zerstören. Mehr noch: Geimpfte Mäuse verlieren nicht ihr Lernvermögen. Und Tiere mit schon geschwächtem Gedächtnis lernten nach einiger Zeit wieder so gut wie gesunde Artgenossen. Man darf gespannt sein, ob sich Menschen mit Alzheimer-Demenz in absehbarer Zeit gegen ihre Krankheit werden impfen lassen können.

Was auch immer die Zukunft an Therapien bereithalten mag – die Vielzahl der Ansatzpunkte, denen Wissenschaftler jetzt nachgehen, stimmt hoffnungsvoll. So komplex der Entstehungsprozess von Alzheimer auch sein mag: Die Krankheit ist längst nicht mehr völlig rätselhaft. Wir wissen bereits vieles über die einzelnen Stadien und die biochemischen Hintergründe. Und jedes weitere Puzzleteilchen macht das Bild schärfer und ermöglicht noch gezieltere Forschungen.

Literaturhinweise


Alzheimer. Das Leben eines Arztes und die Karriere einer Krankheit. Von Konrad und Ulrike Maurer. Piper, 2. Aufl. 1999.

Alzheimer. Der lange Abschied. Von Hans Lüdicke. Karl F. Haug-Sachbuch im Trias-Verlag. Medizinverlage Heidelberg, 1999.

Handbuch der Betreuung und Pflege von Alzheimer-Patienten. Thieme-Verlag, 1999.

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Auskunft, Beratung und Adressen (auch Ratgeber-Broschüren):

Die Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V., Friedrichstr. 236, 10969 Berlin, Tel. 030-31505733;

Alzheimer-Hilfe, PF 708 33, 60599 Frankfurt, Tel. 0180/33 666 33;

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Steckbrief


Die Gehirne von Alzheimer-Patienten weisen abnorme, clusterartige Ablagerungen auf, die für den Verlust von Gehirnsubstanz verantwortlich sein könnten.

Amyloide Plaques

Ablagerungen aus "b-Amyloid" zwischen den Nervenzellen; dieses Peptid wird aus dem "b-Amyloid-Vorläuferprotein" (bAPP) herausgeschnitten; b-Amyloid-Plaques entstehen bei Alzheimer besonders zahlreich im Hippocampus (einer Gedächtnisstruktur) und in der Großhirnrinde.

Neurofibrilläre Bündel

Knäuel von paarweise umeinander gewundenen Fasern aus "Tau-Protein"; sie liegen in den Nervenzellen und behindern deren Stofftransport.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 2001, Seite 44
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