Wer heute an Krebs erkrankt, hat deutlich mehr Chancen länger zu überleben als noch vor einigen Jahren. Ungefähr jeder zweite Patient bleibt derzeit mindestens fünf Jahre ohne Rückfall. Doch trotz aller Fortschritte der Medizin: Wer heute an Krebs stirbt, erliegt noch immer meist seinen Metastasen. Solche Tochtergeschwülste entstehen als Ableger eines zunächst örtlich begrenzt wachsenden Ursprungstumors. Wenn nämlich entartete Zellen sich von ihm lösen, können sie über Blut- und Lymphbahnen in gesundes Gewebe gelangen und sich dort gleichfalls vermehren.

Gegen Metastasen stehen den Ärzten bislang in erster Linie zellteilungshemmende Medikamente, bekannt als Cytostatika, zur Verfügung. Die Nebenwirkungen solcher Mittel sind meist beträchtlich. Zudem werden die Tumorzellen der Patienten über kurz oder lang dagegen resistent. Weltweit arbeiten aber zahlreiche universitäre Arbeitsgruppen und pharmazeutische Unternehmen an Krebsmedikamenten mit einem gänzlich neuen Wirkprinzip: Im Körper verbliebene Herde bösartiger Zellen sollen "ausgehungert" werden, indem man ihre überlebensnotwendige Blutzufuhr unterbindet.

Diese Hoffnung beruht auf der Beobachtung, dass Krebszellen neue Blutgefäße aus schon bestehenden aussprossen lassen, um sich besser mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Erst dann kann eine bösartige Geschwulst – ob Ursprungstumor oder Metastase – gefährliche Ausmaße annehmen. Judah Folkman von der Medizinischen Fakultät der Harvard Universität in Cambridge (Massachusetts) war einer der ersten, der dieses als Neo-Angiogenese bezeichnete Phänomen beschrieb und zu unterbinden versuchte (siehe seinen Artikel "Ausschaltung der Blutversorgung von Tumoren", Spektrum der Wissenschaft, Spezial: Krebsmedizin, 1996, S. 91). Schon vor über zwei Jahrzehnten vertrat der Krebsforscher die Ansicht, ein Hemmstoff des Gefäßwachstums müsste eine effiziente Waffe gegen Metastasen fast jeder Art abgeben. Tatsächlich verfügt der Körper sogar selbst über solche Moleküle. Bei Krebs ist allerdings das Gleichgewicht in Richtung wachstumsfördernder Signale verschoben. Mehrere der körpereigenen "Angiogenese-Hemmer" hat Folkmans Team entdeckt, das erste – das Angiostatin – im Jahre 1994. Dieses Protein erwies sich im Tierversuch als hochwirksam, doch seine biotechnologische Produktion machte Schwierigkeiten.

Vorbild für ein Medikament

Unsere Arbeitsgruppe an der Technischen Universität München beschritt einen anderen Weg. Aus wenigen Aminosäuren synthetisierten wir einen sehr kleinen ringförmigen Eiweißkörper, ein so genanntes cyclisches Peptid. Schon 1991 konnten wir in Zusammenarbeit mit Rupert Timpl am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried zeigen, dass dieses Peptid ein wichtiges "Haftmolekül" auf den gefäßbildenden Zellen besetzt. Forscher um David Cheresh am Scripps-Forschungsinstitut in La Jolla (Kalifornien) testeten 1994 die von meinen Mitarbeitern Marion Gurrath und Gerhard Müller entwickelte Verbindung in einem tierischen Modellsystem. Die Ergebnisse übertrafen sogar noch unsere Erwartung: Nicht nur verhinderte das Peptid das Sprossen von Blutgefäßen – es löste zugleich ein Signal aus, das in einem Tumor die Zellen der neuen Gefäßinnenwand regelrecht in den Selbstmord treibt.

Die zuvor ermittelte räumliche Gestalt des Ring-Moleküls diente uns und anderen Forschern als Ausgangspunkt für weitere Modifikationen und Verbesserungen. Eine unserer Varianten hat mittlerweile die Sicherheitsprüfung am Menschen bestanden. Gegenwärtig laufen Tests an einer kleinen Gruppe Krebspatienten, ob die Substanz wunschgemäß wirkt: Tumoren also aushungert oder zumindest ihr Nachwachsen hemmt.

Unsere Verfahrensweise, zunächst cyclische Peptide als chemische "Leitstrukturen" für ein angestrebtes Medikament zu entwickeln, lässt sich auch auf andere Bereiche der Pharmaforschung übertragen (siehe Kasten unten). Alles in allem bietet unser Vorgehen ein anschauliches Beispiel dafür, wie Chemiker – auf biologischen Erkenntnissen aufbauend – neue pharmakologische Wirkstoffe entwickeln können.

Wie sah nun die Biologie hinter unserer Chemie aus? Prinzipiell sollte eine "ideale" Krebstherapie diejenigen Eigenschaften und Bedürfnisse der entarteten Zellen nutzen, die sie von normalen unterscheiden. Die herkömmlichen Chemotherapeutika zielen fast ausschließlich darauf ab, die ungezügelte Vermehrung der Krebszellen zu unterdrücken. Leider treffen sie damit aber auch andere Zellen, die sich von Natur aus öfter teilen, beispielsweise die Zellen der Haarfollikel, der Darmschleimhaut und des Immunsystems.

Die ungezügelte Vermehrung bringt allerdings einen Teil der Tumorzellen selbst in eine missliche Lage: Sie werden nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff, Nährstoffen und anderen für sie wichtigen Molekülen versorgt. Um ihr Überleben zu gewährleisten, versuchen sie unter anderem, Blutgefäße "anzulocken". Dazu geben aggressive Krebszellen Botenstoffe ab, die eine Lawine ins Rollen bringen. Im Prinzip kann jeder Schritt dieser Kaskade einen therapeutischen Angriffspunkt bieten. Knapp gefasst passiert Folgendes an den aktivierten Blutgefäßen: Zellen ihrer Innenwand – die Endothelzellen – beginnen sich zu vermehren und durch die gelockerte Wandung nach außen zu schieben; dort bilden sie schließlich die Innenröhre zu einem neuen Seitengefäß, das sich weiterentwickelt.

Für unsere Zwecke ist vor allem interessant, dass die Endothelzellen aussprossender Blutgefäße bevorzugt bestimmte Adhäsionsmoleküle ausprägen, und zwar aus der Klasse der Integrine (siehe "Integrine", Spektrum der Wissenschaft, 1/1998, S. 86). Das sind spezielle Proteine der Zellmembran. Ihre nach außen greifenden "Arme" heften sich meist an Eiweißmoleküle der so genannten extrazellulären Matrix, die wie ein Stützkorsett das Körpergewebe durchzieht. Auf der Innenseite sind Integrine mit weiteren Proteinen verstrebt, die das filigrane Innengerüst einer Zelle bilden.

Eine derart verankerte Zelle hat ihren gesicherten Platz, was ihr die Integrine "versichern". Sie leiten ein Signal in das Innere der Zelle weiter, das besagt: "Du bist gut befestigt und am richtigen Ort." Löst sich der Kontakt und kann die Zelle ihn nicht rechtzeitig wieder herstellen, springt normalerweise ihr natürliches Selbstmordprogramm an: die Apoptose, anschaulicher auch programmierter Zelltod genannt.

Die einzelnen Zelltypen im Körper unterscheiden sich in Art und Menge ihrer Integrine. Dieses molekulare "Make-up" wandelt sich zudem, wenn Zellen ihren Zustand verändern – etwa sich vermehren, fortbewegen oder differenzieren wie in wachsenden Blutgefäßen. Die Idee lag also nahe, einem Tumor die Blutzufuhr abzuschneiden, indem man ein überlebenswichtiges Integrin auf sich vermehrenden Endothelzellen blockiert. Die Strategie erschien aus mehreren Gründen vielversprechend, vor allem aber auch deshalb, weil erwachsene Menschen nur hin und wieder neue Blutgefäße bilden müssen, etwa wenn Wunden heilen oder – bei Frauen – die Gebärmutterschleimhaut nach der Monatsregel wieder aufgebaut wird. Somit sollte ein solches Medikament deutlich weniger Nebenwirkungen hervorrufen als die herkömmlichen Mittel.

Als wir uns Ende der achtziger Jahre an die Entwicklung eines geeigneten Wirkstoffs machten, war bekannt, dass es sich bei den Integrinen um eine große Familie strukturell verwandter Proteine handelt. Jedes Integrin setzt sich aus zwei Untereinheiten zusammen: einer Alpha- und einer Beta-Kette, kurz mit a und b bezeichnet. Von beiden gibt es mehrere Varianten – Biochemiker kennzeichnen sie jeweils schlicht durch Zusatz lateinischer Buchstaben oder Ziffern.

Trotz gleicher Kennung unterscheidbar

Viele Integrine erkennen bei ihren Anheftungspartnern eine Abfolge von drei Protein-Bausteinen als Ankerplatz: die Aminosäuren Arginin, Glycin und Asparaginsäure. Nach dem international üblichen Einbuchstaben-Code für Aminosäuren spricht man von der RGD-Sequenz. Enthalten ist sie in zahlreichen Proteinen der extrazellulären Matrix. Die verschiedenen Integrine verhalten sich jedoch durchaus wählerisch. So bevorzugt das Integrin a (IIb) b 3 – es kommt vor allem auf Blutplättchen vor – die RGD-Sequenz im Gerinnungsprotein Fibrinogen. Dagegen interessiert sich das Integrin avb3 – es kommt auf wachsenden Endothelzellen und auf manchen Krebszellen vor – mehr für die RGD-Sequenz von Vitronektin, einem Matrix-Protein. Die große Frage war: Wie konnten die Integrine die verschiedenen Proteine unterscheiden, obwohl diese die gleiche "Kennung" – RGD – tragen.

Ende der achtziger Jahre vermuteten die meisten Wissenschaftler, dass weitere, benachbarte Aminosäuren erkannt werden müssen. Denkbar schien aber ebenso, dass eine bestimmte räumliche Gestalt der RGD-Sequenz direkt die Unterscheidung ermöglicht. Diese auch von uns vertretene Hypothese sollte sich als unverzichtbar für die Entwicklung eines spezifisch wirkenden Medikaments erweisen.

Wie alle Proteine bestehen auch Integrine aus sehr langen Aminosäureketten. Kurze Stücke aus zwei bis zu ungefähr 30 Aminosäuren bezeichnen Chemiker dagegen als Peptide; eine scharfe Obergrenze gibt es allerdings nicht dafür. Das "Rückgrat" eines Peptids gleicht einer Kette, bei der starre Grundglieder recht beweglich miteinander verknüpft sind. Dadurch kann es ganz unterschiedliche räumliche Gestalten annehmen, was für seine biologische Funktion bedeutsam ist.

Im biologischen Geschehen beruht eine Vielzahl von Funktionen auf der Wechselwirkung von Molekülen, die vereinfacht betrachtet wie Schlüssel und Schloss ineinander greifen. Wissenschaftler bezeichnen derart miteinander wechselwirkende Moleküle als "Rezeptoren" und "Liganden", wobei in der Regel das größere oder das stationäre Molekül Rezeptor genannt wird. Während jedoch mechanische Schlüssel und Schlösser in sich starr sind, gehen die biologischen flexibler aufeinander zu: Die Gestalt des Liganden passt sich in gewissem Maße dem Rezeptor an und umgekehrt.

Wenn verschiedenartige Rezeptoren im Körper mit ein und demselben Peptid interagieren, können sie allerdings ganz unterschiedliche Ansprüche daran stellen: Der eine möchte es vielleicht in gestreckter Form, der andere in geknickter binden, also in einer so genannten Schleife. Bekommt ein Rezeptor seinen Liganden bereits in der von ihm gewünschten Gestalt angeboten, bilden beide einen besonders festen Komplex. Dies ist für die Medikamentenentwicklung wichtig: Ein Wirkstoff sollte in einer starren, bereits "vorgefertigten" Passform angeboten werden, die für den zu blockierenden oder aktivierenden Rezeptor optimal ist. Dadurch vermeidet man, dass der falsche Rezeptor "angesprochen" wird. Unerwünschte Nebenwirkungen lassen sich so minimieren.

Nun sind ohnehin die meisten Moleküle keine starren Gebilde, wie man sie auf einer Zeichnung sieht, sondern ändern durch interne Bewegungen ständig ihre Gestalt. Wie schränkt man aber die Bewegungsmöglichkeiten eines flexiblen Peptids ein? Der Chemiker kann beispielsweise eine Peptidkette zu einem Ring (Cyclus) verknüpfen und ihr so alle mehr oder weniger lang gestreckten Formen unmöglich machen. Der Ring "simuliert" eine Schleife. Wir waren bereits vor zwei Jahrzehnten – unabhängig von der Entdeckung der RGD-Sequenz als "Kennung" – der Auffassung, dass eine kleine Erkennungssequenz am besten in Form einer Schleife andockt. Sie taucht dann tiefer in den Rezeptor ein, wird also allseitig umhüllt. Nun kennt der Chemiker aber bei Peptiden verschiedene Standardformen von Schleifen und dazu noch Untertypen. Daher kommt es bei der Entwicklung von Medikamenten darauf an, einen Wirkstoff so zu konstruieren, dass die Erkennungssequenz dem Rezeptor – in unserem Fall dem avb3-Integrin – in genau der richtigen Schleifenform angeboten wird.

Molekulare Spiegelbilder zum Versteifen

Das Problem besteht darin, erst einmal die richtige Gestalt herauszufinden. Am leichtesten gelingt dies, wenn die dreidimensionale Struktur des Komplexes aus Rezeptor und Ligand bekannt ist. Bei den Integrinen konnte jedoch trotz großer Anstrengung bis heute noch niemand ihre räumliche Struktur allein oder in Verbindung mit ihrem Liganden ermitteln. Wir waren also darauf angewiesen, dem interessierenden Integrin "probeweise" die RGD-Sequenz in verschiedenen, möglichst starren Formen anzubieten. Ihm genehme Formen durften zudem bei anderen Integrinen möglichst keine biologische Wirkung entfalten.

Die herzustellenden "Kostproben" sollten sich nicht in ihren Bausteinen als solchen unterscheiden, sondern nur in ihrer räumlichen Gestalt – und die ist bei einem ansonsten identischen cyclischen Peptid durch die "Händigkeit" der einzelnen Aminosäure-Bestandteile bestimmt. Mit Ausnahme der einfachsten Aminosäure Glycin gibt es für alle natürlichen Aminosäuren im Prinzip zwei spiegelbildlich gleiche Formen. Sie verhalten sich zueinander wie die rechte und die linke Hand – der Chemiker spricht von D- beziehungsweise L-Konfiguration (nach den lateinischen Bezeichnungen für rechts und links). In natürlich vorkommenden Proteinen besitzen alle "spiegelungsfähigen" Aminosäuren die L-Form. Für ein künstlich hergestelltes cyclisches Peptid können wir aber die Händigkeit der Aminosäuren verändern.

Die Größe der zu synthetisierenden Ring-Peptide beschränkten wir auf fünf bis sechs Aminosäuren, damit ein möglichst starres Molekül-Gerüst entstand. Der Grund hierfür ist leicht einzusehen: Eine grobe längere Eisenkette beispielsweise bleibt, selbst wenn man ihre Enden verbindet, ein recht schlackeriges Gebilde; eine kurze aus nur fünf Gliedern wird als Ring dagegen ziemlich starr. In dem von uns gewählten fünfgliedrigen Peptid RGDFV (die Buchstaben F und V stehen für die Aminosäuren Phenylalanin und Valin) wollten wir zunächst einmal immer eine der Aminosäuren in der rechtshändigen Konfiguration einsetzen. Dies liefert fünf verschiedene Verbindungen, in denen die RGD-Erkennungssequenz in jeweils anderer Raumstruktur vorkommt.

Den Prüfstein bildete ein biologischer Bindungstest. Als am besten ge-eignet erwies sich die Verbindung, in der rechtshändiges Phenylalanin die RGD-Sequenz in eine stark geknickte, so genannte Gamma-Schleife zwingt. Die Substanz zeigte sehr hohe Affinität für das uns interessierende avb3-Integrin sowie für ein verwandtes aus der gleichen Familie, das avb5-Integrin, das gleichfalls auf den Endothelzellen wachsender Blutgefäße auftritt. Verglichen mit der gestreckten Form wird dieser Ring 150-mal besser gebunden; von dem bereits erwähnten verwandten Integrin auf den Blutplättchen aber fünfmal schlechter. Die konstruierte Verbindung erwies sich also nicht nur als superaktiv, sondern auch als selektiv für die av-Integrine. Letzteres war besonders wichtig; denn das angestrebte Krebsmedikament soll ja nicht die Blutgerinnung beeinträchtigen.

Enorme Kosten bis zum klinischen Einsatz

Eine solche Verbindung ist aber noch längst nicht das Optimum. Sie dient lediglich als "Leitstruktur", wie die Pharmaentwickler sagen, und muss durch weiteres Abwandeln ihrer Struktur verbessert werden. Wohlgemerkt: Die ringförmige Struktur allein gewährleistet noch nicht unbedingt bessere Eigenschaften – es kommt auf die optimale räumliche Gestalt an. Ein geeignet konstruiertes sechsgliedriges Peptid beispielsweise, das die RGD-Sequenz in einer relativ gestreckten Konformation hält, heftet sich gezielt an das Blutplättchen-Integrin statt an das auf den Endothelzellen.

Da die Entwicklung eines neuartigen Arzneimittels mit enormen Kosten verbunden ist – bis zum klinischen Einsatz rechnet man heute mit bis zu einer Milliarde Mark –, haben wir uns frühzeitig um Partner aus der Industrie bemüht. Bereits seit 1992 arbeiten wir mit der Firma Merck in Darmstadt zusammen, die inzwischen alle biologischen Tests der von uns synthetisierten Wirkstoffe durchführt. In unserem Münchner Institut haben wir mittlerweile zahlreiche Varianten der Leitstruktur hergestellt und ihre genaue räumliche Gestalt bestimmt: durch die so genannte mehrdimensionale NMR-Spektroskopie (das Kürzel steht für nuclear magnetic resonance, Kernspinresonanz) und durch moleküldynamische Computer-Rechnungen. Die ermittelte räumliche Form und Beweglichkeit der Moleküle verglichen wir dann mit den bei Merck gemessenen Bindungseigenschaften. Unser Ziel: das Design neuer Moleküle mit noch besserer Wirkung und Selektivität.

Der ständige Vergleich zwischen räumlicher Gestalt und biologischer Aktivität erbrachte schließlich ein sehr detailliertes Bild der Anforderungen, die Integrin-Rezeptoren an einen optimalen Bindungspartner stellen. Aus der Vielzahl synthetisierter Varianten wurde dann eine ausgewählt, um sie zu einem Medikament gegen die Krebsausbreitung weiterzuentwickeln. Erstmals hergestellt hatte die Substanz 1995 mein damaliger Mitarbeiter Michael Dechantsreiter. Sie trägt an der Peptidbindung zwischen der rechtshändigen Form von Phenylalanin und dem Valin eine zusätzliche Methylgruppe.

Dass unser cyclisches Peptid das Wachstum von Tumoren und die Neubildung von Blutgefäßen zumindest bei Tieren hemmt, hat es bewiesen. Bereits vorhandene Blutgefäße des umgebenden Gewebes schädigte es nicht. Unsere Substanz befindet sich mittlerweile in der so genannten klinischen Phase II, das heißt, sie wird an einer kleinen Gruppe von Patienten mit fortgeschrittenem Krebsleiden geprüft. Bis sie ihre Wirksamkeit beim Menschen schließlich auch in der dritten, abschließenden Prüfungsphase erwiesen haben wird, werden allerdings noch einige Jahre vergehen.

Den gleichen Effekt wie für unser Peptid hat auch Folkman mit seinen Hemmproteinen Angiostatin und Endo-statin beobachtet. Manche seiner krebsbefallenen Tiere wurden sogar geheilt. Andere Forscher versuchen dagegen wie wir, spezielle Integrine zu blockieren, allerdings mit eigens entwickelten Antikörpern. Dies sind ebenfalls Proteine. Die Therapie mit großen Proteinen hat aber gewisse Nachteile. Daher versucht die moderne Pharmaforschung, möglichst kleine Moleküle zu entwickeln.

Auch die vorgestellten cyclischen Peptide erfüllen noch nicht alle Anforderungen eines "idealen" Medikaments: So müssen sie – ebenso wie die Proteine – in die Blutbahn injiziert werden, weil der Körper sie nicht in der vorliegenden Form aus dem Magen-Darm-Trakt aufzunehmen vermag. Dies wäre aber die Voraussetzung, sie als Tablette verabreichen zu können. Der wesentliche Vorteil kleiner cyclischer Peptide liegt aber in ihrer hohen Aktivität und Selektivität. Außerdem werden diese Moleküle in der Regel nicht rasch abgebaut und damit unwirksam, denn die zuständigen Schneid-Enzyme des Körpers bevorzugen meist eine gestreckte und keine cyclische Form.

Zusammen mit Merck sind wir, aber auch andere Pharmaunternehmen, bereits einen Schritt weiter gegangen und versuchen einen nicht-peptidischen Wirkstoff zu entwickeln, ein Peptidmimetikum. Dabei handelt es sich gewissermaßen um ein Peptid-Imitat, das in Form und Wirkung dem Vorbild entspricht, aber nicht die RGD-Sequenz enthält, gewöhnlich nicht einmal einen Aminosäurerest als Baustein. Ziel jeder Pharmaentwicklung ist schließlich ein hoch selektives, möglichst kleines und preiswert herzustellendes Molekül, das im Idealfall als Tablette verabreicht werden kann. Injektionen oder Infusionen sind aufwendiger und für den Patienten unangenehmer.

Derzeit kann noch niemand absehen, welcher Wirkstoff zum Aushungern von Metastasen optimal ist und bei welchen Krebserkrankungen die unterschiedlichen Medikamente eingesetzt werden können. Es wäre verfrüht und unverantwortlich, Patienten, die auf neue Krebsmedikamente warten, Hoffnungen auf baldigen Einsatz zu machen. Die Beobachtungen in verschiedenen Labors weltweit lassen jedoch darauf schließen, dass das Prinzip, die Neubildung von Blutgefäßen zu unterbinden, bei einer Reihe von Tumorerkrankungen Erfolge bringen kann.

Literaturhinweise

Tumorwachstum und Angiogenese. Von B.P. Eliceiri und D. A. Cheresh in: Die gelben Hefte, Januar/März 2000, S. 1.

Stereoisomere Peptid-Bibliotheken und Peptidmimetika. Zum Design von selektiven Inhibitoren des alphavbeta3-Integrins für eine neuartige Krebstherapie. Von R. Haubner, D. Finsinger und H. Kessler in: Angewandte Chemie, Bd. 109, S. 1440, 1997.

Therapeutic potential of RGD peptides in acute renal injury. Von M. S. Goligorsky et al. in: Kidney International, Bd. 51, S. 1487, 1997.

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Steckbrief



Das Hauptproblem bei Krebs

Selbst wenn der Ursprungstumor operativ entfernt wird, bleiben oft verstreute Zellen im Körper zurück. Nicht selten haben sich daraus bereits Tochtergeschwülste – Metastasen – gebildet.

Die Achillesferse von Tumoren

Wie der Ursprungstumor selbst können auch Metastasen nur dann gefähr-liche Ausmaße annehmen, wenn sie sich eine eigene Blutversorgung erstellen. Vom Krebsherd gehen Signale aus, die das Aussprossen neuer Blutgefäße aus bestehenden anregen.

Die Angriffsmethode

Als Angriffsziele für neue Pharmaka eignen sich verschiedene an dem Prozess beteiligte Moleküle – das im Artikel erwähnte Integrin-Protein ist eines davon. Seine Blockade hemmt die Angiogenese, das Wachstum neuer Blutgefäße. Bereits vorhandene Gefäße im gesunden Umfeld des Krebsherdes bleiben unversehrt. Angiogenese-Inhibitoren gelten als der derzeit vielversprechendste Ansatz zur Behandlung von Krebs. Keines der getesteten potenziellen Medikamente hat allerdings bislang die Zulassungsreife erreicht.

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Angriffsziel Haftmoleküle



Cyclische Peptide eignen sich nicht nur gegen Krebs

Eine wichtige Rolle spielen Haftmoleküle aus der av-Klasse der Integrine außer bei Krebs auch bei Erkrankungen wie akutem Nierenversagen oder Retinopathie. Wenn die Niere beispielsweise infolge plötzlichen Sauerstoffmangels versagt, lösen sich an der Innenwand ihrer Blutgefäße die so genannten Endothelzellen. Diese werden in die feinen Kapillaren gespült und verstopfen sie. Wird die Sauerstoffversorgung des Organs wieder hergestellt, verzögern die Zell-Pfropfen die Heilung. Unser cyclisches Peptid, das av-Integrine besetzt, kann die Pfropfen auflösen und die Gesundung beschleunigen.

Die Ursache der Retinopathie ist dagegen eine fälschlich angeregte Neubildung von Blutgefäßen wie im Zusammenhang mit Krebs; Adern wachsen in die Netzhaut des Auges ein, was zur Erblindung führt. Vor einigen Jahren konnten Wissenschaftler zeigen, dass av-Integrine hier entscheidend mitspielen. Eine Blockade durch unser cyclisches Peptid oder eine davon abgeleitete Struktur bietet sich deshalb als denkbares Behandlungskonzept an.

Ein gänzlich anderes Problem ist die Herstellung von körperverträglichen Implantaten, aber nur auf den ersten Blick. Ein künstliches Knochen-Implantat beispielsweise besteht aus einem im Prinzip verträglichen organischen Polymer. Natürliches Gewebe wächst jedoch nicht an dieser unnatürlichen Matrix an, und es entzündet sich. Im natürlichen System heften sich die Zellen des Knochens über ihre typischen av-Integrine an die Knochenmatrix, wobei sie die spezielle räumliche Gestalt der "RGD-Sequenz" in den dortigen Matrix-Proteinen erkennen. Beschichtet man nun die Oberfläche eines künstlichen Knochens mit geeignet geformten RGD-Peptiden, so verhalten sich die Knochenzellen wie gewünscht: Sie besiedeln die Implantat-Oberfläche, vermehren sich und bilden eine Zellschicht. Erste Versuche mit derartig präparierten Implantaten am Tier verliefen Erfolg versprechend.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 11 / 2000, Seite 48
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