Auch in der Pharmazie haben kolloidale Partikel große, derzeit sogar rasch steigende Bedeutung. So finden sie sich einerseits in traditionellen Arzneiformen wie Salben, Gelen, Tabletten und Schäumen; andererseits aber ermöglichen sie auch gänzlich Neues: die Konstruktion von Trägersystemen, die Wirkstoffe in dosierter Form ausschließlich an einen bestimmten Zielort im Körper abgeben. Dieses sogenannte Drug Targeting, lange Zeit ein Wunschtraum der Pharmakologen, steht derzeit im Mittelpunkt intensiver Forschungen.

Arzneistoffkolloide zur oralen Einnahme

Die Wirksamkeit traditioneller, als Tabletten, Pillen oder Kapseln oral eingenommener Medikamente hängt entscheidend von ihrer Bioverfügbarkeit ab. Darunter versteht man den Anteil, der nach Passieren des Magen-Darm-Kanals ins Blut gelangt. Maßgeblich dafür ist unter anderem die Geschwindigkeit, mit der sich der Wirkstoff löst. Tut er dies sehr langsam, so entsteht kein genügend hohes Konzentrationsgefälle zwischen Magen-Darm-Kanal und Blut, und es tritt zu wenig Arzneimittel in die Blutbahn über.

Lösegeschwindigkeit und damit Bioverfügbarkeit kann man erhöhen, indem man den Arzneistoff bis zur Größe von einem Mikrometer (tausendstel Millimeter) und darunter zerkleinert; wegen des viel größeren Verhältnisses von Oberfläche zu Volumen sind kolloidale Teilchen wesentlich besser löslich. Ein gutes Beispiel ist Carotin oder Provitamin A, das nur im feinverteilten Zustand vom Körper aufgenommen wird.

Zum Zerkleinern kristalliner Arzneistoffe benutzte man bisher spezielle Kolloidmühlen wie die Gasstrahlmühle. Sie liefern allerdings nur geringe Anteile an Partikeln mit Durchmessern im gewünschten Submikrometerbereich. Mit der neueren Technik der Hochdruckhomogenisation konnten wir dagegen Produkte mit einem mittleren Durchmesser von 500 Nanometern (millionstel Millimetern) herstellen.

Der kristalline Wirkstoff wird dazu in Wasser aufgeschlämmt und diese Suspension unter hohem Druck durch einen Spalt von ungefähr 25 Mikrometer Breite gepreßt. Dabei übt das Wasser starke Scherkräfte auf die Partikel aus, die zudem heftig aufeinanderprallen. Zugleich entstehen wegen der hohen Strömungsgeschwindigkeit Dampfblasen, die beim Austritt aus dem Spalt sofort wieder in sich zusammenfallen. Bei dieser Implosion wirken gewaltige Scher- und Beschleunigungskräfte auf die Teilchen ein, die dadurch weiter zerkleinert werden. Anschließend werden sie entweder – als Pulver oder suspendiert in Flüssigkeiten wie Öl – in Gelatinekapseln abgefüllt oder zusammen mit Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt.

Auch in der Diagnostik spielen Kolloide eine wichtige Rolle. So lassen sich 10 bis 50 Nanometer große Partikel aus Gold oder Antimonsulfid, die aus Lösungen ausgefällt und mit radioaktivem Technetium markiert wurden, zur Gamma-Szintigraphie der Leber und des Knochenmarks einsetzen. Nach intravenöser Injektion reichern sich die Kolloide in Endothelzellen sowie in Makrophagen in der Leber und im Knochenmark an (Bilder 1 und 2). Durch ihre Strahlung geben sie Hinweise auf eventuell vorhandene Krebsmetastasen. Daran wird bereits deutlich, wie wichtig eine gewebespezifische Wirkstoffapplikation ist. Bei einer reinen Knochenmark-Untersuchung beispielsweise bedeutet der Anteil des Kolloids, der in die Leber geht, eine unnötige Strahlenbelastung für den Patienten.

Emulsionen und Liposomen

Kolloide dienen ferner zur intravenösen Ernährung von Intensivpatienten. In den dazu benutzten Emulsionen sind 200 bis 400 Nanometer große Sojaöltröpfchen in Wasser dispergiert und durch einen Film aus Lecithin vor dem Zusammenballen geschützt (Bild 3). Solche Emulsionen, die wie Milch aussehen, halten sich problemlos mehrere Jahre.

Bei längerer intravenöser Ernährung muß man den Emulsionen andere lebenswichtige Substanzen zumischen. Diese stören allerdings das elektrostatische Gleichgewicht des Systems, so daß die Tröpfchen mit der Zeit zusammenfließen (Bild 4). Wenn ihr Durchmesser fünf Mikrometer übersteigt, können sie Kapillaren – haarfeine Übergänge zwischen Arterien und Venen – verstopfen und lebensbedrohliche Embolien auslösen. Wir bemühen uns deshalb, die Haltbarkeit solcher gemischten Emulsionen, die oft nur wenige Tage beträgt, zu steigern. Wie wir herausfanden, läßt sich durch Zusatz bestimmter Stoffe wie Cholesterin die Zähigkeit der Lecithinhülle bis zum Dreifachen erhöhen. Dann fließen kollidierende Tropfen nicht mehr zusammen, sondern prallen wie Gummibällchen elastisch voneinander ab.

Auch bei der Injektion von Medikamenten werden oft Fettemulsionen verwendet. Sie sind vor allem dann vorteilhaft, wenn ein Arzneimittel lipophil und daher schlecht wasserlöslich ist oder bei Verabreichung in gelöster Form starke Nebenwirkungen hervorruft. Bei lipophilen Stoffen läßt sich durch Einschluß in kolloidale Strukturen die Löslichkeit wesentlich erhöhen. Außerdem vermindern Fettemulsionen unerwünschte Nebenwirkungen wie die Reizung und Entzündung der Vene an der Injektionsstelle. Ferner senken sie bei bestimmten Antibiotika gegen Pilzinfektionen beispielsweise die Toxizität für Herz und Nieren erheblich.

Als weitere kolloidale Darreichungsform für lipophile Medikamente sind in den letzten Jahren die Liposomen auf den Markt gekommen: bläschenartige Strukturen mit einem wäßrigen Kern und einer Hülle aus einer oder mehreren Phospholipid-Doppelmembranen (Bild 5). Populär gemacht hat sie Ende der achtziger Jahre die Kosmetikindustrie. Die ersten liposomalen Arzneimittel waren dann Anfang der neunziger Jahre Produkte zur Anwendung auf der Haut (Corticoide, Antimykotika) und zum Einbringen in die Lunge.

Die Liposomenstruktur erlaubt den Transport sowohl wasserlöslicher als auch lipophiler Wirkstoffe: Erstere werden in den wäßrigen Kern sowie in die Wasserschichten zwischen den Lipidschalen, letztere in die Phospholipid-Doppelmembran eingelagert. Ein wesentlicher Vorteil von Liposomen ist aber auch, daß sie den Transport des Arzneistoffes zum und sein Verbleiben am Wirkort meist günstig beeinflussen. Beispielsweise zeigen sie einen Depoteffekt, geben die Wirkstoffe also über einen größeren Zeitraum hinweg ab, was et-wa bei Pilzinfektionen die Behandlungsergebnisse deutlich verbessert. Weil die Substanz in geringeren Mengen vom Gesamtorganismus aufgenommen wird, sind auch die Nebenwirkungen geringer; dies ist vor allem bei Dauerbehandlungen der Haut – etwa mit Corticoiden – wichtig.


Nanosuspensionen und Polymer-Nanopartikel

Immer mehr neuentwickelte Arzneistoffe sind weder in Wasser noch in organischen Lösungsmitteln wie Alkohol ausreichend löslich. Aus diesem Grunde werden sie bei oraler Verabreichung praktisch nicht vom Körper aufgenommen, lassen sich aber auch nicht in Liposomen einbauen. Als einzige Möglichkeit, den Wirkstoff für den Organismus verfügbar zu machen, bleibt darum, ihn zu kolloidalen Partikeln zu vermahlen und in Wasser suspendiert zu injizieren. Um Kapillarblockaden und Embolien auszuschließen, dürfen solche Nanosuspensionen freilich ebensowenig wie die schon erwähnten Fettemulsionen Partikel enthalten, die größer als fünf Mikrometer sind; die nötige feine Zerteilung läßt sich wiederum durch Hochdruckhomogenisation erreichen.

Das Injizieren des reinen zermahlenen Wirkstoffs als Nanosuspension hat allerdings den Nachteil, daß man seine Freisetzung im Blut nicht steuern kann – sie hängt allein davon ab, wie schnell sich die Teilchen lösen. Für die optimale Wirkung eines Arzneimittels sollte gewöhnlich aber über längere Zeit eine bestimmte Konzentration im Blut aufrechterhalten werden. Wünschenswert wäre also ein Trägersystem, das den Wirkstoff mit vorausberechneter Rate abgibt.

Weil Emulsionen ihren Inhalt zu schnell freisetzen, sucht man statt dessen neuerdings eine Matrix aus bioabbaubaren Polymeren zu verwenden. Wie rasch sie sich auflöst und der Wirkstoff abgegeben wird, läßt sich über ihre Zusammensetzung einstellen (Bild 6).

Als Matrixmaterial können beispielsweise polymerisierte Milchsäure sowie ihr Copolymer mit Glykolsäure dienen; die zugehörigen Ausgangsstoffe – Monomere – sind normale Bestandteile des Stoffwechsels, die der Körper, wenn sie beim Zerfall der Matrix freiwerden, problemlos abbauen oder ausscheiden kann. Man untersucht derzeit weitere solche Polyester auf ihre Eignung als Matrixmaterial. Probleme bereiten noch Reste organischer Lösungsmittel in den Partikeln; außerdem sind die Herstellungsverfahren bisher nur für den Labormaßstab geeignet, nicht jedoch für die großtechnische Produktion zur Versorgung des Arzneimittelmarktes. Ein neuer vielversprechender Ansatz ist immerhin die Extraktion von Lösungsmittelresten mit überkritischem Kohlendioxid (bei Drücken oberhalb 7,3 Megapascal und Temperaturen über 31 Grad Celsius).


Drug Targeting

Wird ein Wirkstoff in gelöster Form injiziert, verteilt ihn das Blut über den gesamten Organismus. Von welchen Organen dabei welche Menge aufgenommen wird, hängt von den Eigenschaften des Arzneimittels selbst ab. Ist der Wirkstoff dagegen in einen kolloidalen Träger eingebettet, bestimmen dessen Eigenschaften, in welchen Organen er sich anreichert.

Normalerweise werden kolloidale Partikel vom Immunsystem als körperfremde Eindringlinge behandelt und binnen kürzester Frist von den Makrophagen der Leber (zu 90 Prozent) und der Milz (zu etwa 5 Prozent) aufgenommen. Dieser Effekt ist durchaus erwünscht, wenn man – wie bei AIDS-Patienten – Infektionen in diesen Zellen behandeln will.

Soll sich der Wirkstoff jedoch nicht in der Leber anreichern, muß man die Kolloide mit einer Art Tarnkappe versehen, das heißt ihre Oberfläche so modifizieren, daß das Immunsystem nicht reagiert. Vereinfachend läßt sich sagen, daß hydrophobe (wasserabweisende) und geladene Oberflächen vom Immunsystem schnell erkannt und entsprechende Partikel von den Makrophagen verschlungen werden; auch bestimmte chemische Strukturen scheinen die Immunreaktion zu fördern. Umgekehrt kann man durch Anbringen hydrophiler (wasserfreundlicher) Gruppen auf der Partikeloberfläche das Immunsystem täuschen und so eine ganz andere Verteilung des Wirkstoffs auf die Organe erreichen (Bild 7).

Ein Anwendungsbeispiel ist die stark zunehmende multiresistente Tuberkulose; sie rührt daher, daß die bakteriellen Erreger der Krankheit immer unempfindlicher gegen die gängigen Therapeutika werden. Nur mit einer sehr hohen Wirkstoffkonzentration in den befallenen Zellen kann man sie in einigen Fällen noch wirksam bekämpfen. Deshalb entwickeln wir Arzneistoff-Trägersysteme wie Liposomen oder Nanopartikel mit derart veränderter Oberfläche, daß sie speziell von Lungenmakrophagen und vom Lymphsystem aufgenommen werden.

Erfahrungen mit Membranen in der Blutdialyse legen den Schluß nahe, daß die Hydroxylgruppen an Glucose-Einheiten die Immunabwehr aktivieren. Allerdings weiß man nicht, ob dafür eine Mindestmenge solcher Gruppen erforderlich ist. Außerdem hängt es offenbar auch von der Art der Nachbargruppen ab, ob eine Abwehrreaktion erfolgt. Durch eine Ladung an der Oberfläche wird ein Teilchen somit nicht zwangsläufig als Fremdstoff erkannt.

Bisher wurden Erkenntnisse über Gewebsspezifitäten rein empirisch gewonnen; über den zugrundeliegenden Mechanismus ist noch wenig bekannt. Zum Beispiel sind Partikel, die mit Poloxamin 908 und Poloxamer 407 (hydrophilen Polymeren, die sich an kolloidale Teilchen anlagern) modifiziert wurden, in ihren Oberflächeneigenschaften fast identisch; dennoch reichern sich die einen spezifisch im Knochenmark an, wohingegen die anderen mit dem Blutkreislauf gleichmäßig über den Körper verteilt werden (Bild 7).

Modellsubstanzen für die Grundlagenforschung

Grundsätzlich bestimmt das Muster der Blutproteine, die sich an der Oberfläche der injizierten Teilchen anlagern, zu welchem Organ diese transportiert werden. Um gewebespezifische kolloidale Arzneistoffträger gezielt entwickeln zu können, muß man daher zum einen

- den Zusammenhang zwischen den Oberflächeneigenschaften der Partikel (Hydrophobie, Ladung, Anwesenheit chemischer Gruppen) und dem Muster der sich anheftenden Blutproteine sowie zum anderen

- die Beziehung zwischen diesem Adsorptionsmuster und der Anreicherung in bestimmten Organen (der Organverteilung) klären.

Diese beiden Korrelationen lassen sich freilich nur an Modellpartikeln mit wohldefinierter, hochreiner Oberfläche erforschen. Der Lecithinfilm in Emulsionen etwa ist als Gemisch unterschiedlicher Phospholipide einschließlich der Verunreinigungen aus dem Aufarbeitungsprozeß einfach zu komplex. Besser geeignet sind chemisch definierte Oberflächen von Polymer-Nanopartikeln. Bei diesen Versuchen sollte das Polymer allerdings nicht biologisch abbaubar sein, damit die Organverteilung nicht von Abbau-Effekten überlagert wird.

Ideale Modell-Arzneistoffträger sind Partikel aus synthetischen Polymeren von Styrol, Acrylsäure, Methacrylsäure oder Aldehyden. Sie lassen sich in jeder Größe herstellen und nach Belieben mit Hydroxyl-, Carboxyl-, Aldehyd-, Sulfat- und Aminogruppen versehen. Entsprechend synthetisieren wir am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Teltow-Seehof Modellpartikel mit verschiedener Anzahl funktioneller Gruppen, mit wechselnden chemischen Nachbargruppen und mit variierendem Abstand dieser Gruppen zur Partikeloberfläche. Sie erlauben, den Einfluß der räumlichen Anordnung auf das Protein-Adsorptionsmuster zu bestimmen. Außerdem erzeugen wir Teilchen mit unterschiedlich hydrophiler Oberfläche und variieren ihre Ladung und Größe.

Nach Ergebnissen von Zellmarkierungsstudien am lebenden Hirngewebe der Maus bewirken Carboxyl- und Aldehydgruppen eine Anreicherung in den Gliazellen: den Stützzellen, in welche die Nervenzellen im Gehirn eingebettet sind. Wird Polyethylenglykol in die Partikel eingebaut, reichern sie sich dagegen in den Neuronen selbst an.

Wichtig bei diesen Untersuchungen ist, eine Partikeleigenschaft zu ändern, während alle anderen gleich bleiben. Erst dies erlaubt, gemessene Änderungen im Adsorptionsmuster einer chemischen Struktur zuzuordnen. Kommerziell erhältliche Polymerpartikel erfüllen diese Anforderung nicht. Deshalb verwenden wir für unsere Studien solche Teilchen, die am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung maßgeschneidert und durch entsprechende Analysenmethoden in ihren Eigenschaften umfassend charakterisiert worden sind.


Kolloidale Arzneistoffträger der Zukunft

Wie wir gesehen haben, sind Fettemulsionen und Liposomen gut verträglich und lassen sich großtechnisch herstellen, erlauben aber nur begrenzt, die Freisetzung des Arzneimittels zu steuern. Bei den Nanopartikeln ist dies zwar möglich, doch fehlen bisher geeignete Verfahren zur Herstellung der Polymermatrix. Deshalb arbeiten wir seit einigen Jahren an einem System, das die Vorteile von Emulsionen, Liposomen und Polymer-Nanopartikel vereinigt. Es handelt sich um sogenannte feste Lipid-Nanopartikel. Sie ähneln im Prinzip Sojaöl-Emulsionen, nur daß sie statt des Öls ein Fett enthalten, das wie bei den Polymer-Nanopartikeln eine feste Matrix bildet. In Wasser durch Phospholipide und Tenside stabilisiert, sind sie genauso gut verträglich wie Liposomen und Emulsionen. Großtechnisch kann man sie durch Hochdruckhomogenisation herstellen.

Da sich lipophile und wasserlösliche Wirkstoffe einarbeiten lassen, bilden feste Lipid-Nanopartikel ein vielversprechendes Trägersystem für gentechnologisch hergestellte Peptidarzneistoffe wie Interferone, Tumor-Nekrose-Faktor oder die Koloniebildung stimulierende Faktoren. Entsprechende Arbeiten laufen bei pharmazeutischen Firmen wie der Medac in Hamburg. Mit Modellarzneistoffen wie Prednisolon (einem Corticoid), die in feste Lipid-Nanopartikel eingebettet wurden, hat man bereits kontrollierte Freisetzungszeiten von bis zu sechs Wochen erreicht. Weil auch die Oberfläche der Teilchen modifizierbar ist, scheinen die festen Lipid-Nanopartikel das optimale Arzneistoffträgersystem der nahen Zukunft zu sein.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 1994, Seite 102
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