Die Vorstellung, vielleicht einmal an einer chronischen Erkrankung dahinsiechen zu müssen, ist zweifellos beunruhigend. Besonders gefürchtet sind solche, die das Zentralnervensystem schädigen. Leiden wie die Parkinson-Krankheit oder die amyotrophe Lateralsklerose entziehen den Betroffenen nach und nach die Kontrolle über den eigenen Körper (eine Verletzung des Rückenmarks kann zwar ein ähnliches Schicksal besiegeln, dies aber von einer Sekunde zur anderen); und die Alzheimer-Krankheit wiederum beraubt einen allmählich jeglicher geistigen Fähigkeiten und rührt damit an das innerste Wesen unserer Persönlichkeit.

Bei der Bekämpfung solcher Leiden wurden wissenschaftlich wie medizinisch bislang nur begrenzte Fortschritte erzielt. Das große Problem ist die außergewöhnliche Verwundbarkeit von Gehirn und Rückenmark: Im Gegensatz zu vielen anderen Zelltypen sind die Nervenzellen eines Erwachsenen unter natürlichen Umständen nicht mehr teilungs- und im Zentralnervensystem auch kaum reparaturfähig. Daraus erwächst die Tragik neuraler Zerstörungen, seien sie krankheits- oder verletzungsbedingt – für einmal untergegangene Neuronen gibt es keinen Nachschub. Selbst wenn lediglich ihr langer Fortsatz etwa durch einen Schnitt durchtrennt ist, wird er sich in Hirn oder Rückenmark in aller Regel nicht von allein regenerieren (im peripheren Nervensystem kann er hingegen nachwachsen).

Deshalb ist die Hoffnung auf weitere Erkenntnisse, aus denen sich neue Ansätze für die klinische Praxis ergeben, so hoch gespannt. Beispielsweise zielen ambitionierte Forschungsprojekte darauf ab, ausgefallene Neuronen durch Transplantation gesunder embryonaler Nervenzellen dauerhaft zu ersetzen. Nicht minder intensiv wird die Idee verfolgt, mit bestimmten körpereigenen Wachstumsfaktoren die schlummernde Regenerationsfähigkeit verbliebener Neuronen zu wecken – oder zumindest zu erreichen, daß diese ihre kommunikativen Kontakte ausdehnen und dadurch die Funktion untergegangener Nachbarn mittragen. Therapien dieser Art wären höchst segensreich; doch wird es vermutlich noch viele Jahre dauern, bevor sie anwendungsreif sind. Bescheidener und vielleicht schneller erreichbar ist das Ziel, dem Verlust von Neuronen Einhalt zu gebieten.

Anzugehen wären sowohl schleichende Zerstörungen bei fortschreitenden degenerativen Leiden wie Parkinson- oder Alzheimer-Krankheit als auch die eskalierenden sekundären Gewebeschädigungen nach plötzlichen kritischen Ereignissen wie Kopfverletzungen, Krampfanfällen oder Hirnschlag. Zahlreiche Details, wie Nervenzellen unter solchen Umständen zugrunde gehen, hat man in den letzten Jahren ermitteln können. Bei den Bemühungen, diese Erkenntnisse umzusetzen, deutet sich an, daß bestimmte pharmakologische Wirkstoffe die gefährdeten Neuronen schützen könnten. Sogar ein Absenken der Hirntemperatur während einer neurologischen Krise dürfte den Tod empfindlicher Zellen abwenden helfen. Die neuen Einblicke in die Art und Weise, wie Neuronen verschiedenen Krankheitsprozessen erliegen, eröffnen schließlich auch die faszinierende Möglichkeit, die Zellen durch überlegte gentechnische Eingriffe einmal davor zu bewahren.


Umrüstung

Gene liefern ihrer Zelle vor allem die Informationen zum Aufbau von Proteinen, darunter von Enzymen, die jeweils bestimmte chemische Reaktionen katalysieren. Bei einem drohenden Versagen von Neuronen wäre denkbar, ihnen Gene für solche Proteine einzuschleusen, die vor der jeweiligen Gefährdung schützen können.

Wenn etwa ein bestimmtes Hirnprotein in zu geringer Menge oder nur in funktionsuntüchtiger Form entsteht, wäre anzustreben, durch ein zusätzliches Gen die Produktion anzukurbeln beziehungsweise das korrekte Molekül herstellen zu lassen. In anderen Fällen wäre es vielleicht angezeigt, Nervenzellen mit einem für sie neuen Protein auszustatten – einem aus einem anderen Gewebe oder sogar aus einer anderen Organismenart.

In wieder anderen Fällen gälte es, der Biosynthese unzuträglicher Moleküle zu begegnen. Denn einige Formen der amyotrophen Lateralsklerose und gewisse andere neurologische Krankheitsbilder beruhen auf einer zerstörerischen Überaktivität eines normalen Proteins oder auf der unheilvollen Wirkung eines abnormen. Die Produktion gezielt zu begrenzen, versucht man mit einer besonderen Art der Gentherapie, Antisense-Strategie genannt (Spektrum der Wissenschaft, Februar 1995, Seite 28). Der Ansatz könnte des weiteren hilfreich sein, wenn Nervenzellen Proteine bilden, die – aus noch ungeklärten Gründen – eine neurologische Krise verschärfen. In diesem Zusammenhang sucht man schließlich auch intensiv nach Möglichkeiten, die Produktion regelrechter Todesproteine zu blockieren, die in gefährdeten Neuronen zelluläre Selbstmordprogramme auslösen (vergleiche Spektrum der Wissenschaft, Februar 1997, Seite 26).

Hat man die molekulare Basis einer bestimmten neurologischen Erkrankung erst einmal verstanden, läßt sich leicht eine Liste von Genen aufstellen, deren Produkte die Nervenzellen vor dem Untergang bewahren dürften. Die Schwierigkeit liegt freilich darin, diese Bauanweisung in die Neuronen zu schaffen.

Im Prinzip könnte man die betreffenden DNA-Abschnitte direkt in das anvisierte Hirnareal injizieren. Doch wäre diese Methode hier wenig erfolgreich, weil Neuronen – anders als Muskelzellen – kaum dazu neigen, solche sozusagen nackte DNA aus der Umgebung aufzunehmen. Wirksamer wird sein, das Genmaterial in winzige Fettkügelchen – Liposomen – einzuschließen. Diese Transportbehälter können dank ihrer chemischen Beschaffenheit leicht mit der lipidhaltigen Zellmembran verschmelzen und dabei ihren Inhalt ins Zellinnere entlassen. Einen Teil des aufgenommenen Genmaterials wird die Empfängerzelle, wenn alles gutgeht, in ihren Kern transportieren und als Synthesevorschrift für das therapeutische Protein nutzen (siehe Spektrum der Wissenschaft, November 1997, Seite 50).

Noch effizientere Genfähren sind umgebaute Viren; denn die natürlichen Erreger laden bei einer Infektion ohnehin ihr genetisches Material in den Wirtszellen ab, um dort früher oder später virale Moleküle für den Zusammenbau neuer infektiöser Partikel herstellen zu lassen. Auf gentechnischem Wege hat man gewisse Viren entschärft und so umgebaut, daß sie – ohne Schaden anzurichten – ein therapeutisches Gen in die Zielzellen einbringen können (Spektrum der Wissenschaft, Oktober 1997, Seite 50). Für die Anwendung im Zentralnervensystem konzentriert sich die Forschung auf eine kleine Auswahl von Typen, darunter Adeno- und Herpesviren (Bild 2).


Parkinson-Krankheit

Experimente mit solchen Gen-Vehikeln lieferten erste Hinweise, daß Gentherapien am Nervensystem greifen könnten. Vielversprechend sind zum Beispiel die Forschungen zur Bekämpfung der Parkinson-Krankheit. Das verheerende Leiden entsteht, wenn ein bestimmter Hirnbereich – der schwarze Kern (Substantia nigra) – allmählich degeneriert (Spektrum der Wissenschaft, März 1997, Seite 52). Er ist wesentlich an der motorischen Kontrolle beteiligt; deshalb hat seine Zerstörung zur Folge, daß die Betroffenen nur unter Mühen Bewegungen einleiten oder koordinieren können. Zudem tritt der typische Parkinson-Tremor auf, ein rhythmisches Zittern von Gliedmaßen besonders in Ruhehaltung.

Im schwarzen Kern sterben bei dem Leiden jene Nervenzellen ab, die an ihren- synaptischen Kontakten Dopamin als Neurotransmitter freisetzen (solche Botenstoffe überqueren den winzigen Spalt zur nachgeschalteten Zelle und übermitteln ihr das Nervensignal). Aufgrund komplexer Zusammenhänge erzeugen diese Neuronen auch Sauerstoffradikale: aggressive chemische Gruppen mit ungepaartem Elektron, die zellschädigende Reaktionen auslösen, wenn sie nicht rechtzeitig abgefangen werden. Bereits der normale Alterungsprozeß geht mit ei-ner nicht unerheblichen Zerstörung im schwarzen Kern einher, was zu der alterstypischen leichten Zittrigkeit beiträgt. Die Parkinson-Krankheit trifft offenbar in manchen Fällen Menschen, die zu erhöhten Konzentrationen an Sauerstoffradikalen im Hirngewebe neigen oder die Umweltgiften ausgesetzt gewesen sind, die die Bildung solcher Agentien fördern. Gefährdet scheinen unter anderem auch Personen zu sein, die zwar normale Mengen der Radikale, aber unzureichende Schutzmechanismen dagegen aufweisen.

Was auch immer die eigentliche Ursache sein mag – klar ist jedenfalls, daß die Symptome hauptsächlich durch den Mangel an Dopamin bedingt sind, den das übermäßige Neuronensterben im schwarzen Kern hinterläßt. Folglich wäre die nächstliegende Prozedur, um das Defizit zumindest zeitweilig zu kompensieren, die Dopamin-Menge vor Ort zu erhöhen.

Der Transmitter selbst ist kein Protein, doch die Enzyme, die ihn in Etappen herstellen, sind welche. Einen entscheidenden Schritt dabei katalysiert die Tyrosin-Hydroxylase. Gelänge es, deren Produktion in den verbliebenen dopamin-erzeugenden Neuronen des schwarzen Kerns gentherapeutisch zu steigern, so müßte auch mehr Neurotransmitter entstehen. Damit wäre der Mangel zumindest teilweise behoben – jedenfalls solange die aufgerüsteten Zellen nicht ebenfalls absterben.

Den gleichen Effekt hätte zwar auch die praktizierte Einnahme von Levodopa (L-Dopa); diese Vorstufe von Dopamin gelangt aber in alle Teile des Gehirns und hat deshalb erhebliche Nebenwirkungen. Gentherapeutisch hingegen ließe sich ausschließlich lokal korrigierend eingreifen.

Etliche Forscher arbeiten intensiv daran, diese theoretische Möglichkeit in die Praxis umzusetzen; und zwei neuere tierexperimentelle Studien, gemeinsam durchgeführt von fünf Arbeitsgruppen, lassen erste Erfolge erkennen. Dabei wurden zunächst bei Ratten gewisse parkinson-artige Symptome erzeugt, und zwar durch teilweises chirurgisches Ausschalten der dopamin-ausschüttenden Zellen. Die aufgetretenen Bewegungsstörungen vermochten die Wissenschaftler wieder abzuschwächen, indem sie mittels veränderter Herpesviren ein Tyrosin-Hydroxylase-Gen einbrachten; die Enzymproduktion stieg – ebenso der Gehalt an Dopamin im unmittelbaren Umfeld der nachgeschalteten Neuronen.

Dale E. Bredesen und seine Mitarbeiter am Burnham-Institut in La Jolla (Kalifornien) erprobten kürzlich eine noch ausgefeiltere Strategie – eine Kombination aus Gentherapie und Transplantation. Bekannt war, daß Nervenzellen aus dem schwarzen Kern ungeborener Ratten bei erwachsenen Artgenossen einige der chirurgisch herbeigeführten Parkinson-Defekte ausgleichen. Freilich gibt es dabei ein Problem: Aus irgendeinem Grunde neigen die transplantierten Nervenzellen dazu, nach einiger Zeit ihr internes Selbstmordprogramm zu aktivieren. Um dies zu vermeiden, brachte Bredesens Team in die fetalen Neuronen vor der Verpflanzung Genmaterial zur Herstellung großer Mengen des Proteins bcl-2 ein, das die Aktivierung des Programms unterdrückt. Nach vier Wochen zeigten sich gravierende Unterschiede: Den Ratten mit den genetisch veränderten Implantaten ging es erheblich besser als zuvor, denen mit Standardimplantaten hingegen kaum.

Zur Behandlung der menschlichen Parkinson-Krankheit müssen überpflanzte Nervenzellen länger durchhalten als bislang beobachtet – wenn irgend möglich viele Jahre. In schweren Fällen hat man Patienten in klinischen Experimenten bereits unveränderte menschliche fetale Zellen transplantiert, doch mit unterschiedlichem Erfolg (Spektrum der Wissenschaft, Oktober 1988, Seite 86). Bredesens Versuchen zufolge ließe sich die Wirksamkeit des Verfahrens vielleicht verbessern, wenn man die Neuronen vor der Implantation mit ein oder zwei überlegt ausgewählten Genen aufrüstete. (Die Verwendung abgetriebener menschlicher Feten ist allerdings generell ethisch problematisch. Die Redaktion.)


Schadensbegrenzung bei Schlaganfall

Erfolge der Forschung an Tieren eröffnen auch die Aussicht, durch Gen-therapie einmal Gewebeschäden eindämmen zu können, die sich im Zuge akuter neurologischer Krisen einstellen – etwa bei Übererregung von Nervenzellen während eines epileptischen Anfalls oder bei Ausbleiben der Nähr- und Sauerstoffversorgung infolge eines Gehirnschlags (verursacht durchVerschluß oder Platzen einer Hirnarterie). Selbst wenn man beispielsweise den Verschluß rasch zu beheben vermag, werden noch weitere Zellen geschädigt.

Am meisten gefährdet sind dann die vielen Hirnneuronen, die auf Glutamat als Neurotransmitter ansprechen. Bei normaler Stärke setzt ein davon übermitteltes Signal bei ihnen eine Kaskade von Reaktionen in Gang, die unter anderem mit der Aufnahme von Calcium-Ionen beginnt und schließlich die Erregbarkeit der von diesem Neurotransmitter stimulierten Synapsen langfristig verändert – ein Vorgang, der möglicherweise die zelluläre Grundlage von Gedächtnisleistungen bildet.

Während eines Hirninfarkts oder eines epileptischen Anfalls sind jedoch die Senderneuronen sowie ihre Stütz- und Nährzellen nicht mehr imstande,

den Raum an den Synapsen wieder ordnungsgemäß von ausgeschüttetem Glutamat freizuräumen. Die Empfängerneuronen können dann der Flut von Calcium-Ionen nicht mehr Herr werden, die sie überschwemmt und ihre Ansprechbarkeit auch noch verstärkt. Ihre innerzelluläre Architektur beginnt zusammenzubrechen, und neugebildete Sauerstoffradikale richten weitere Verheerungen an. Die Zellen sterben schließlich ab – entweder direkt durch die erlittenen Schäden oder dadurch, daß ihr internes Selbstmordprogramm eingeleitet wird.

Unsere Gruppe hat zunächst an Zellkulturen und später an intakten Tieren untersucht, ob sich durch Gentherapie diese verhängnisvolle Kaskade unterbinden läßt.

Für unsere ersten Experimente kultivierten wir einige Neuronen aus dem Gehirn einer Ratte und übertrugen ihnen mit einem modifizierten Herpesvirus

ein zusätzliches Gen für ein Protein, das energiereiche Glucosemoleküle (Traubenzucker) durch die Zellmembran nach innen transportiert (Bild 4). Damit – so die Überlegung – sollte ein besserer Glucose-Einstrom gerade auch in einer neurologischen Krisensituation zu erzielen sein, wenn der Bedarf besonders hoch ist; Neuronen brauchen Energie unter anderem, um überschüssige Calcium-Ionen wieder hinauszupumpen. Tatsächlich gelang die Maßnahme: Die bessere Aufnahme von Glucose half, den Stoffwechsel der Neuronen zu stabilisieren, wenn wir sie in der Testschale ähnlichen Bedingungen wie bei einem Anfall oder einem Hirnschlag unterwarfen.

Die späteren Versuche an lebenden Ratten fielen ebenfalls günstig aus: Ein künstlich ausgelöster Hirnschlag hinterließ weniger Schäden, wenn die Tiere den viralen Vektor mit dem Gen zuvor direkt in die gefährdete Hirnregion injiziert beka-men. Nun läßt sich bei einem Menschen kaum vorhersagen, wann und wo genau etwa ein Schlaganfall droht. Doch auch innerhalb ganz weniger Stunden- nach der akuten Schädigung kann dieser Gentransfer – zumindest bei Ratten – weiteren Neuronenschäden immer noch vorbeugen. Diesem Befund unserer damaligen Mitarbeiter Matthew S. Lawrence und Rajesh Dash zufolge dürften Patienten von einer ähnlich gearteten Therapie profitieren.

Des weiteren versucht man, die Aktivierung zellulärer Selbstmordprogramme bei Schlaganfällen und Hirnverletzungen zu unterdrücken. Howard J. Federoff und seine Mitarbeiter an der Universität Rochester (US-Bundesstaat New York) sowie Lawrence aus unserer Gruppe konstruierten unabhängig voneinander Herpesvirus-Vektoren mit dem Gen für das erwähnte Protein bcl-2. Alles in allem scheint die Behandlung damit den Hirnzellen von Ratten zu nutzen, selbst wenn sie erst nach Einsetzen der neurologischen Krise beginnt.

Fortschritte gibt es gleichfalls mit Konzepten zur Gentherapie sogenannter Speicherkrankheiten. Diese Stoffwechselstörungen beruhen auf genetisch bedingten Defekten abbauender Enzyme und haben folgenschwere Auswirkungen: Lipide (fettartige Substanzen) oder andere Stoffe häufen sich in verschiedenen Organen an, so auch im Gehirn. Um Gegenstrategien zu erproben, entwickelte man zum Beispiel einen Mäuse-Stamm mit einer Mutation im Gen für das Enzym Beta-Glucuronidase – den gleichen Gendefekt haben Menschen mit einer seltenen Speicherkrankheit, der Mukopolysaccharidose vom Typ VII (auch Sly-Syndrom genannt). John H. Wolfe und seine Mitarbeiter an der Universität von Pennsylvania in Philadelphia transplantierten solchen Mäusen gentechnisch veränderte fetale Neuronen, die das fehlende Enzym den übrigen Zellen bereitstellten. Daraufhin wurde das gesamte Mäusehirn von den schädigenden Ablagerungen befreit.


Zwiespältige Erwartungen

Trotz all dieser ermutigenden ersten Schritte sind bis zu einer Gentherapie des menschlichen Zentralnervensystems noch etliche Hürden zu überwinden.

So bereitet die Konstruktion viraler Hirnvektoren nach wie vor Probleme: Schwächt man ein Virus stark ab, reicht seine Infektionsfähigkeit meist nicht mehr aus; behält es zuviel von seinen ursprünglichen Eigenschaften, wird es den zu behandelnden Neuronen schaden. Die hierfür verfügbaren viralen Genfähren sind noch alle mit irgendeinem dieser beiden Mängel behaftet, können also gegen neurologische Erkrankungen nicht unter vertretbarem Risiko erprobt werden. (Im Falle unheilbarer Hirntumoren wird eine Gentherapie jedoch ansatzweise versucht; Spektrum der Wissenschaft, Dezember 1997, Seite 48.)

Eine weitere Schwierigkeit ergibt sich schlichtweg daraus, daß das Gehirn besser als jedes andere Organ geschützt ist. Um Genfähren direkt in die Zielregion zu in-jizieren, müßte man – wie bei Versuchen an Tieren üblich – erst ein winziges Loch durch die Schädelkapsel bohren. Für die Routinebehandlung von Patienten wäre zweifellos ein schonenderes Verfahren erforderlich.

Zwar könnte man theoretisch einen Vektor intravenös verabreichen, sofern er sich so konzipieren ließe, daß er einzig in gewünschte Nervenzellen eindringt. In der Praxis aber würde er kaum die Blut-Hirn-Schranke überwinden: Dieses spezialisierte Netzwerk von Kapillaren läßt nur kleine Moleküle ins Hirngewebe über-treten (Bild 3). Darum würde sich ohne zusätzliche Maßnahmen nahezu die gesamte Menge therapeutischer DNA nutzlos im übrigen Körper verteilen.

Selbst wenn es gelingt, eine virale Fähre mit Genmaterial zum vorbestimmten Neuronenverband zu bringen, wird sie dort nicht sehr weit kommen. Normal vermehrungsfähige Viren, deren Nachkommen leicht weitere Hirnzellen infizieren und so die ihnen aufgepackte DNA verbreiten könnten, sind als Vektoren ungeeignet; sie riefen unweigerlich eine nachteilige Immunreaktion hervor. Sichere Vektoren hingegen würden

nur wenige Zellen des kranken Zielgewebes mit dem therapeutischen Gen versehen. Überdies hält bei den meisten bisher erprobten Vektoren die Genaktivität und damit die Produktion der erwünschten Proteine bestenfalls einige Wochen an – zu kurz, um langsam, aber beharrlich fortschreitende degenerative Erkrankungen zu bekämpfen. Folglich gilt es, Durchschlagskraft und Wirkungsdauer dieser therapeutischen Kunstinfektionen zu verbessern.

Trotz der vielen noch ungelösten Probleme erwecken die bisherigen Anfangserfolge der tierexperimentellen Studien gewissen Optimismus – was erste Fortschritte bei ehrgeizigen Projekten allerdings meist zu tun pflegen. Mit der nötigen Anstrengung wird es vielleicht gelingen, Gentherapien schließlich doch zur gängigen Heilmethode für zentralnervöse Erkrankungen zu machen.

Eine Vorahnung möglicher weiterer Entwicklungen vermitteln Arbeiten an der Universität Lund (Schweden): Anders Björklund, Wegbereiter der Verpflanzung fetaler Neuronen, brachte mit seinen Mitarbeitern Zellen durch genetische Veränderung dazu, große Mengen eines Nervenwachstumsfaktors herzustellen. Die Forscher implantierten einige davon ausgewachsenen Ratten, und zwar in eine Hirnregion, die für Lernfähigkeit und Gedächtnis der gelehrigen Nager von entscheidender Bedeutung ist, aber – kaum überraschend – beim normalen Altern langsam degeneriert. Das bemerkenswerte Ergebnis: Bei betagten Tieren machte die Behandlung den Schwund bestimmter kognitiver Fähigkeiten fast völlig rückgängig. Demnach ließen sich mit Genthera-pien vielleicht nicht nur Krankheiten des zentralen Nervensystems die Spitze nehmen, sondern auch bei alternden Menschen Erinnerungs-, Wahrnehmungs- und Koordinationsvermögen verbessern. Schon gegenwärtig Hilfe für geriatrische Patienten zu erwarten ist jedoch verfrüht; Mittel zur Verjüngung des Gehirns sind einstweilen ein Wunschtraum.

Denkbar ist indes, mit solchen Behandlungen auch geistige Fähigkeiten jüngerer Menschen "besser als gut" machen zu können – um einen in den USA populären Slogan für das Antidepressivum Prozac zu gebrauchen. (Das Mittel mit dem Wirkstoff Fluoxetin, in der Bundesrepublik unter dem Handelsnamen Fluctin vertrieben, ist in den Vereinigten Staaten ein Stimmungsaufheller mit dem Bekanntheitsgrad etwa von Valium oder Aspirin.)

Wenige Forschungsbereiche der Medizin kommen freilich der Büchse der Pandora so nahe wie die Untersuchungen zur Verbesserung normaler Hirnfunktionen. Doch lassen sich wissenschaftliche Vorstöße in diese Richtung kaum aufhalten, um die Gefahr des Mißbrauchs auszuschließen, wenn man weiter nach Gentherapien gegen bestimmte neurologische Erkrankungen suchen will. Mithin werden weitere Forschungen über die Anwendung von Gentherapien am Nervensystem, genau wie einige andere rasch fortschreitende Entwicklungen in den Biomedizinisch generell, zwangsläufig brisante ethische Fragen aufwerfen.


Literaturhinweise

Long-Term Behavioral Recovery in Parkinsonian Rats by an HSV Vector Expressing Tyrosine Hydroxylase. Von M. J. During und anderen in: Science, Band 266, Seiten 1399 bis 1403, 25. November 1994.

Use of Herpes Simplex Virus Vectors for Protection from Necrotic Neuron Death. Von D. Y. Ho und anderen in: Viral Vectors: Gene Therapy and Neuroscience Applications. Herausgegeben von M. Kaplitt und A. Loewy. Academic Press, 1995.

Gene Transfer to Neurons Using Herpes Simplex Virus-Based Vectors. Von D. J. Fink und anderen in: Annual Review of Neuroscience, Band 19, Seiten 245 bis 287, 1996.



Aus: Spektrum der Wissenschaft 1 / 1998, Seite 46
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