Krebs ist kein unabwendbares Schicksal. Rechtzeitig erkannt, läßt er sich heilen. Mehr noch: Er wäre zu einem hohen Prozentsatz sogar zu verhüten. Immerhin wird die Mehrzahl der Krebserkrankungen durch äußere Einflüsse verursacht oder zumindest gefördert. Persönlich vermeidbare Risiken fordern einen hohen Tribut; in den Industrienationen läßt sich schätzungsweise die Hälfte aller Krebstodesfälle auf Rauchen und Ernährungsgewohnheiten zurückführen. Keineswegs sind jedoch bisher alle krebsauslösenden Umweltfaktoren identifiziert, und selbst den bekannten kann man oft nur schwer aus dem Wege gehen. Manches ist aus praktischen Gründen schlecht zu vermeiden, anderes auch eine Frage der Lebensqualität – man denke dabei nur an Sonnenlicht oder diverse Nahrungsbestandteile.

Aus diesem Dilemma heraus wurde die Idee der Chemoprävention geboren, die nun seit mehr als einem Vierteljahrhundert diskutiert und erforscht wird. Hinter ihr steht der Wunsch nach einer Art magischen Pille, die – möglichst ohne Nebenwirkungen – Krebs entweder gänzlich verhindert oder aber in einem noch ungefährlichen Vorstadium zum Stillstand bringt. Da sich die meisten bösartigen Tumoren über viele Jahre hinweg aus gutartigen Vorstufen entwickeln, ist die Chemoprävention ein durchaus attraktives Konzept. Gleichwohl waren die praktischen Ergebnisse bis vor kurzem recht enttäuschend. Zumeist entsprachen die Wirkungen nicht den Erwartungen, und viele Empfehlungen basieren nach wie vor auf Vermutungen statt auf sicheren Erkenntnissen. Solch eine Situation ist zudem nicht frei von Risiken. Etwas vermeintlich Schädliches zu meiden ist gewöhnlich ungefährlich – vermeintlich Schützendes auf Dauer zu nehmen dagegen nicht. Ein Beispiel liefert Beta-Carotin, die pflanzliche Vorstufe von Vitamin A: Statt der erhofften chemopräventiven Wirkung erhöhte es – in hohen Dosen verabreicht – die Anfälligkeit für Lungenkrebs, zumindest bei starken Rauchern.

Inzwischen aber werden beträchtliche Anstrengungen unternommen, das durchaus vorhandene krebsverhindernde Potential einer ganzen Reihe von Substanzen wissenschaftlich gründlicher als bisher auszuloten – und dazu gehört der Wirkstoff von Aspirin. Regelmäßig eingenommen, vermindert er nach heutigem Kenntnisstand das Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken, um etwa die Hälfte. Das ist der gegenwärtig wohl eindrucksvollste krebsverhütende Effekt eines allgemein zugänglichen Arzneimittels, insbesondere wenn man berücksichtigt, daß das Einnahmeschema (wieviel, in welchen Zeitabständen und von welchem Lebensalter an?) überhaupt noch nicht optimiert ist und daß Dickdarmkrebs zu den häufigsten und gefährlichsten Tumorerkrankungen gehört. Allein in Deutschland sterben jährlich rund 30 000 Menschen daran.

Andere schmerz- und entzündungshemmende Substanzen haben ebenfalls Schutzeffekte. Umso mehr erstaunt, daß der "Aspirin-Effekt" – wie das Konzept der Chemoprävention überhaupt – schon seit Jahren zwar in den USA viel Aufmerksamkeit findet und zu zahlreichen Laborexperimenten und klinischen Studien angeregt hat, daß aber das Echo in Europa und zumal in Deutschland vergleichsweise schwach war, geprägt eher von Skepsis und Ablehnung als von Neugier und Hoffnung. Erst in jüngerer Zeit gibt es Anzeichen für einen Sinneswandel bei Ärzten, Forschungsinstitutionen und – auffallend zögerlich – bei der Pharmaindustrie. Dazu trägt wohl auch bei, daß sich die hochgespannten Erwartungen an neue Methoden der Krebsbehandlung wie Gen- und Immuntherapie nur langsam erfüllen, von deren Finanzierbarkeit ganz zu schweigen. Man setzt daher verstärkt auf Krebsprävention.

Noch ist aber vieles am "Aspirin-Effekt" offen, so unter anderem, ob die Einnahme der Mittel sich auf bestimmte Risikogruppen beschränken sollte oder irgendwann einmal generell empfohlen werden könnte. Zudem ist der Schutz unvollständig und erlischt im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Euphorie wäre somit völlig verfehlt, doch wissenschaftliche Fortschritte der letzten Jahre machen Hoffnung: Man hat einiges darüber herausgefunden, wie der Schutz zustandekommt – und davon verspricht man sich die Entwicklung gezielter wirkender Medikamente zur Krebsverhütung.



Vielseitige Wirkungen von Schmerzmitteln


Aspirin, seit nunmehr hundert Jahren der Klassiker unter den Arzneimitteln, enthält als Wirkstoff Acetylsalicylsäure. Sie bildet den Prototyp einer ganzen Gruppe von schmerzlindernden Substanzen, die zugleich Entzündungen hemmen. Zur Abgrenzung von den ebenfalls entzündungsdämpfenden Steroidhormonen (wie etwa Hydrocortisol) werden sie als nicht-steroidale Entzündungshemmer bezeichnet, kurz NSAID (nach englisch nonsteroidal anti-inflammatory drugs). Wie der spätere Nobelpreisträger John R. Vane Anfang der siebziger Jahre damals am Royal College of Surgeon in London gezeigt hat, haben Pharmaka dieser Klasse einen gemeinsamen Angriffspunkt im Organismus: Sie verhindern die Bildung von Gewebshormonen wie Prostaglandinen und Thromboxanen, indem sie die dafür verantwortlichen Enzyme lahmlegen. Prostaglandine werden von nahezu allen Zellen unseres Körpers bereitgestellt, in erhöhter Menge allerdings nur bei Bedarf und für kurze Zeit. Beteiligt sind sie an Entzündungen, bei der Wundheilung und der Immunabwehr, ferner am Schutz des Magens vor Selbstverdauung und an der Nierenfunktion. Und nicht zuletzt erhöhen sie die Empfindlichkeit von Schmerzrezeptoren im Gewebe. Aus diesen verwirrend vielfältigen Funktionen der Prostaglandine erklären sich die entzündungs- und schmerzhemmenden, aber auch die unerwünschten Wirkungen von Acetylsalicylsäure und anderen NSAID.

Ein teils nützlicher, teils gefährlicher Effekt dieser Pharmaka hat mit ihrem Einfluß auf die Blutgerinnung zu tun. Die mit den Prostaglandinen nahe verwandten Thromboxane fördern nämlich das Verklumpen der Blutplättchen zu einem Gerinnungspfropf (Thrombus), was bei Verletzungen lebensnotwendig, in arteriosklerotisch verengten Gefäßen aber lebensgefährlich ist. Hemmstoffe der Prostaglandin- und Thromboxan-Synthese wie die Acetylsalicylsäure setzt man daher in geringer Dosierung weltweit vorbeugend gegen Herzinfarkte und Schlaganfälle ein. Allerdings müssen dabei Risiken, im Extremfall tödliche Hirnblutungen, in Kauf genommen werden.

Das erste Indiz, daß Substanzen aus der NSAID-Familie auch die Entwicklung von Tumoren beim Menschen hemmen, fand sich Mitte der achtziger Jahre. William R. Waddell und seine Kollegen an der Chirurgischen Klinik der Universität von Colorado in Denver verabreichten damals den Entzündungshemmer Sulindac, um gewissen Folgen einer Darmoperation vorzubeugen. Zu ihrer Verblüffung bildeten sich bei Patienten mit Polyposis die typischen Darmpolypen zurück. Die "familiäre adenomatöse Polyposis" – so die genaue Bezeichnung – ist eine relativ seltene Erbkrankheit, bei der schon in jungen Jahren zahlreiche knollige Wucherungen im Dickdarm auftreten. Diese Polypen sind zwar zunächst gutartig, entarten aber sehr leicht zu Krebs. Anscheinend konnte Sulindac die Patienten vor dem unheilvollen Geschehen schützen. (Sulindac ist der internationale Freiname für eine Substanz, deren chemische Bezeichnung fast zwei Zeilen dieser Spalte füllen würde.)

Beachtet wurde diese Beobachtung zunächst allerdings kaum, zumal Polyposis-Patienten eine sehr spezielle, nur kleine Risikogruppe für Darmkrebs darstellen und die Anzahl der behandelten ohnehin zu gering war, als daß sich die Resultate befriedigend absichern ließen.



Verblüffender Krebsschutz



Ein ähnliches Schicksal war einer Studie beschieden, die 1988 veröffentlicht wurde. Eine Gruppe von Ärzten der Universität Melbourne hatte rund 700 Personen, von denen die Hälfte an Dickdarmkrebs litt, nach den bisherigen Lebensgewohnheiten befragt. Zu ihrer Überraschung gab es unter den Gesunden besonders viele Konsumenten von Acetylsalicylsäure-Präparaten, die sie gegen häufige Kopfschmerzen oder gegen chronische Gelenkentzündungen nahmen. Den Auswertungen zufolge konnte der Wirkstoff das Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, um nahezu die Hälfte verringern, und zwar generell, nicht nur bei Polyposis-Patienten. Allerdings kam eine im Jahr darauf veröffentlichte Untersuchung an kalifornischen Pensionären zum entgegengesetzten Ergebnis, wodurch das gerade erst erwachte Interesse am "Aspirin-Effekt" wieder abflaute.

Mittlerweile haben sich die Ergebnisse der Melbourner Gruppe aber dutzendfach bestätigt. Die bisher umfangreichste "rückblickende" Studie an immerhin über 600000 Personen stammt von dem Forscherteam um Michael Thun von der US-amerikanischen Krebsgesellschaft. Wieder war bei langjährigem Tablettenkonsum das Darmkrebsrisiko fast halbiert. Mehr noch: Auch Tumoren der Speiseröhre und des Magens traten seltener auf. Ein Schutz vor anderen Krebsformen ließ sich hingegen nicht sicher belegen. Am stärksten zeigte sich der präventive Effekt in dem Personenkreis, der Acetylsalicylsäure über mindestens zehn Jahre öfter als jeden zweiten Tag eingenommen hatte.

Allerdings decken Patientenbefragungen in der Regel nur statistische Korrelationen auf, selten dagegen Kausalzusammenhänge. So hätte man durchaus einwenden können, daß nicht die Acetylsalicylsäure selbst, sondern die Ursachen ihrer langfristigen Einnahme – häufige Kopfschmerzen oder chronische Arthritis – auf noch unerklärliche Weise das Krebsrisiko gesenkt hatten. Hier waren nun ausgedehnte Studien gefragt, für die sich Polyposis-Patienten besonders eignen. Die gezielte Gabe von Entzündungshemmern der NSAID-Familie bestätigte dann eindeutig, daß Sulindac Darmpolypen zum Schwinden bringen kann, zudem das Nachwachsen weiterer drastisch reduziert und damit vor Darmkrebs schützt.

So berichtete die Arbeitsgruppe um Günther Winde von der Chirurgischen Universitätsklinik Münster kürzlich über eindrucksvolle Erfolge mit Sulindac-Zäpfchen bei operierten Polyposis-Patienten. Diese Form der Darreichung erlaubt vor allem eine geringere Dosierung und mindert damit die Gefahr von Nebenwirkungen. Allerdings mußte der Entzündungshemmer wie bei allen anderen Studien auf Dauer gegeben werden, da sonst rasch neue Tumoren zu wachsen begannen. Zudem wirkte er nicht mehr, wenn die Wucherungen bereits bösartig waren. Deshalb kann die Therapie mit Sulindac die operative Entfernung vorhandener Darmpolypen auch in Zukunft nicht ersetzen, wohl aber verhindern, daß die Krankheit allzu schnell wieder aufflammt.

Die Versuche, Entzündungshemmer gegen Darmpolypen einzusetzen, kamen nicht von ungefähr, sondern gingen auf zahlreiche Tierexperimente zurück. Schon in der zweiten Hälfte der siebziger Jahre berichteten mehrere Forschergruppen über interessante Effekte von Indomethacin: Dieser in Rheumamitteln enthaltene Wirkstoff hemmte bei Ratten und Mäusen das Wachstum von Tumoren, die entweder durch spezielle Viren ausgelöst oder in die Tiere verpflanzt worden waren. Ähnliches beobachteten weitere Arbeitsgruppen Anfang der achtziger Jahre bei Darmtumoren der Ratte und wir in unserem Labor am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg bei Hauttumoren der Maus; in beiden Fällen waren bestimmte chemische Stoffe die Ursache der Entartung. In der Folgezeit haben insbesondere Bandaru S. Reddy und seine Kollegen vom amerikanischen Nationalen Krebsinstitut in Bethesda (Maryland) in umfangreichen Tierversuchen festgestellt, daß neben Indomethacin viele andere Entzündungshemmer (einschließlich Acetylsalicylsäure) die Entwicklung von chemisch induziertem Darmkrebs unterbrechen können, wenn man sie lange vor Erreichen der bösartigen Endstufe verabreicht. Kürzlich konnten André Castonguay und seine Mitarbeiter von der kanadischen Laval-Universität in Quebec mit Sulindac auch die Entwicklung von Lungentumoren bei Mäusen hemmen, die einem Bestandteil des Tabakrauches ausgesetzt worden waren.

Da im Tierversuch solche Entzündungshemmer verschiedenen Krebsarten vorbeugen, besteht die Hoffnung, daß sich ihr Antitumor-Effekt beim Menschen nicht auf den Darm beschränkt. Tatsächlich gibt es erste Hinweise, daß etwa Acetylsalicylsäure einen gewissen Schutz gegen Lungenkrebs bieten könnte. Ob dies auch für eine virusbedingte Form von Leberkrebs gilt, die in Südostasien sehr häufig ist, untersuchen wir derzeit mit dem thailändischen Nationalen Krebsinstitut in Bangkok.

Bei solchen Forschungen geht es freilich nicht einfach nur darum, einen Schutzeffekt zu belegen. Gefragt wird vielmehr, wie er überhaupt zustande kommt und auf welcher Stufe des komplexen Krebsgeschehens die bekannten Wirkstoffe eingreifen – immer mit dem Hintergedanken, einmal zu maßgeschneiderten Pharmaka zu gelangen.

Zum besseren Verständnis müssen wir hier etwas weiter ausholen und die Etappen der Krebsentstehung betrachten.



Schritte ins Verderben


Die meisten Krebserkrankungen werden durch Umweltfaktoren – kanzerogene Substanzen, Strahlung oder Viren – ausgelöst und durch körpereigene Prozesse gefördert. Dabei entsteht der bösartige Tumor in der Regel nicht sofort. Die zerstörerisch wachsende und Metastasen aussäende Geschwulst ist vielmehr das Ergebnis einer krankhaften Entwicklung, die sich über Jahre oder gar Jahrzehnte hinziehen kann und bei der man drei Phasen unterscheidet: Initiation, Tumorpromotion und maligne Progression.

Lange vor dem Endstadium treten Gewebeveränderungen und gutartige Vorstufen auf. Parallel dazu zeigen sich charakteristische Defekte in den Genen der betroffenen Zellen. Die Dickdarmtumoren des Menschen liefern hierfür ein eindrucksvolles Beispiel. Bert Vogelstein und seine Mitarbeiter von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore (Maryland) haben mindestens ein halbes Dutzend Mutationen und Chromosomen-Veränderungen identifiziert, die mit der Krebsentstehung in diesem Teil des Darmtrakts zusammenhängen. Die Defekte setzen einerseits sogenannte Suppressor-Gene außer Kraft, die ein unkontrolliertes Zellwachstum verhindern. Andererseits können sie Gene, die regulär die Zellteilung fördern, in hyperaktive "Krebsgene" (Onkogene) verwandeln.

Der Weg zum Krebs – die Karzinogenese – beginnt mit ziemlicher Sicherheit damit, daß eines dieser Gene, gleich welcher Kategorie, geschädigt wird. Dieser erste Schritt, Initiation genannt, läßt im Gewebe einige wenige Tumorvorläuferzellen entstehen. Auslöser sind vor allem die erwähnten Umweltfaktoren. Mit fortschreitender Entartung kommen mehr und mehr Schäden im Erbgut hinzu.

So eindrucksvoll solche modernen Gen-Analysen das Konzept der stufenweisen Krebsentwicklung belegen, so wenig können sie über die zugrundeliegenden Ursachen und molekularen Mechanismen aussagen. Hier helfen nur Tierexperimente weiter, bei denen man Krebs schrittweise unter kontrollierten Bedingungen erzeugt. Aus ihnen hat man gelernt, daß der bei der Initiation erworbene Genschaden nicht mehr verschwindet, daß sich aber aus dieser Situation nicht zwangsläufig ein Tumor entwickeln muß. Vielmehr können genetisch defekte Krebsvorläuferzellen über Jahre unerkannt im Gewebe bleiben. Für jede einzelne davon ist die Wahrscheinlichkeit sogar fast Null, daß ausgerechnet bei ihr jene zusätzlichen Genschäden auftreten, von denen die weitere Entartung abhängt. Sie steigt jedoch in dem Maße, wie die Kolonie der Tochterzellen, die mit der Zeit aus der einzelnen Vorläuferzelle hervorgeht, größer wird. Ihr Wachstum läßt sich durch experimentelle Eingriffe drastisch beschleunigen, und dieser als Tumorpromotion bezeichnete Vorgang stellt den zweiten Schritt der Krebsentwicklung dar.

Tumorpromovierende Faktoren, die selbst nicht kanzerogen sind, scheinen weit verbreitet zu sein. Nahrungsbestandteile, Alkohol, Begleitstoffe im Tabakrauch und weiches UV-Licht gehören ebenso dazu wie Hormone und andere körpereigene Stoffe. Bei Darmkrebs beispielsweise stehen vor allem Gallensäuren und Fette im Verdacht. Im Tierversuch beschleunigen übrigens auch wiederholte Verwundungen, chronische Entzündungen und andere anhaltende Gewebsreizungen die Entwicklung von Krebs.

Unter dem Einfluß tumorpromovierender Faktoren entzündet sich das Gewebe, und die Zellen teilen sich stärker. Zugleich aber sterben sie häufiger ab, und zwar auf eine spezielle durch körpereigene Signale kontrollierte Weise (Biologen sprechen deshalb von einem programmierten Zelltod). Während aber im gesunden Gewebe Geburten- und Sterberate von Zellen exakt aufeinander abgestimmt sind, ist dieses Gleichgewicht in Tumoren aufgrund der genetischen Defekte in Richtung Vermehrung verschoben. Vermutlich sprechen bereits die Vorläuferzellen empfindlicher auf teilungs-stimulierende Signale an und zugleich schwächer auf hemmende oder gar Todessignale. Wirken auf sie und ihr Umfeld immer wieder derlei Reize ein, so haben wir die Situation der Tumorpromotion: Die fehlgesteuerten Zellen erzeugen am schnellsten Nachkommen und machen sich breit.

Die entstehenden Wucherungen sind zunächst gutartig. Viele bilden sich aus unbekannten Gründen sogar wieder von selbst zurück – bis auf wenige "Stammzellen", aus denen jedoch bei wiederhol-ter Tumorpromotion neue Wucherungen entstehen. Dies mag erklären, warum bei Polyposis-Patienten nach Abbruch der Sulindac-Behandlung erneut viele Darmpolypen auftauchen. Offenbar wirkt auf das Gewebe dauernd ein tumorpromovierender Reiz ein; ausgehen könnte er nicht nur von dem für die Erbkrankheit charakteristischen Gendefekt, sondern auch von Gallensäuren, bestimmten Nahrungsbestandteilen sowie Wundfaktoren, die bei Entzündungsprozessen frei werden. In diesem Zusammenhang spielt eine unausgewogene Ernährung sicher eine fatale Rolle. Das gilt auch für den "gewöhnlichen" Darmkrebs, der anders als die seltene Erbkrankheit jeden treffen kann und ebenfalls aus zunächst harmlosen Polypen entsteht.

Wie beim experimentell herbeigeführten Hautkrebs der Maus entarten hier regelmäßig einige der Tumoren zu bösartigen Geschwülsten. Diese sogenannte maligne Progression – der dritte und wirklich fatale Schritt der Krebsentwicklung – geht mit weiteren Veränderungen im Erbgut der Zellen einher und wird durch genschädigende Umweltfaktoren beschleunigt. Zumindest im Tierversuch entartet jedoch Tumorgewebe auch ohne erkennbare äußere Einflüsse maligne, was vermuten läßt, daß in seinem Stoffwechsel selbst genschädigende Faktoren entstehen. Die Situation verschärft sich noch, wenn bestimmte Suppressor-Gene ausfallen, die normalerweise für die Reparatur von Gendefekten zuständig sind oder dafür sorgen, daß Zellen mit irreparablen Schäden eliminiert werden.

Tumorgewebe enthält nun häufig abnorm hohe Mengen an Prostaglandinen. Wie erwähnt, blockieren Acetylsalicylsäure und andere Entzündungshemmer die wichtigsten zuständigen Synthese-Enzyme: die sogenannten Cyclo-Oxygenasen (COX), von denen zwei verschiedene bekannt sind. Deshalb werden diese Pharmaka auch als COX-Inhibitoren bezeichnet. Eine Behandlung damit kann den Prostaglandin-Spiegel wieder normalisieren, wobei zugleich das Tumorwachstum stoppt. Eben dies hatten wir Anfang der achtziger Jahre beobachtet, als wir mit dem chemisch erzeugten Hautkrebs der Maus experimentierten, einem klassischen Testsystem für die mehrstufige Entstehung von bösartigen Tumoren. Wenn ein Übermaß an Prostaglandien die Tumorentwicklung direkt antreibt, so unsere Überlegung damals, dann sollten wir die Schutzwirkung eines COX-Inhibitors wie Indomethacin durch Zufuhr der Gewebehormone auch wieder überspielen können. Das gelang tatsächlich, aber nur mit Prostaglandin F2a, einer der Varianten, die bei der Tumorpromotion in der Maushaut besonders stark überproduziert wurden.

Den Grund für die Überproduktion fanden wir später in einem daueraktiven COX-II-Enzym der Tumorzellen. Normalerweise wird dieses erst 1991 entdeckte Enzym nach der Geburt nur noch in Notfällen von der Haut und den meisten anderen Körpergeweben bereitgestellt – etwa nach Verwundungen, chemischer Reizung oder Behandlung mit Tumorpromotoren. Und nach Abklingen des Reizes wird es rasch wieder abgebaut. Sein schon länger bekanntes Schwesterenzym – nun COX I genannt – ist dagegen permanent vorhanden und unterliegt nur geringen Schwankungen.

Einen abnorm hohen COX-II-Spiegel beobachteten wir und andere Arbeitsgruppen später auch in menschlichen Tumoren der Haut, der Leber, der Brust, der Lunge und des Darms. Anscheinend handelt es sich also um einen bei Krebs häufigen Stoffwechseldefekt. Weitere Untersuchungen hierzu laufen.

Auf die Frage freilich, warum der zweite Enzymtyp in Tumoren ständig überaktiv ist, gibt es noch keine endgültige Antwort. Favorisiert wird eine sogenannte autokrine Fehlregulation. Danach produziert eine Tumorzelle aufgrund ihrer genetischen Defekte fortwährend Stoffe, mit denen sie sich selbst stimuliert. Zu ihnen zählen Wachstumsfaktoren, die nicht nur die Zellteilung anregen, sondern auch das Bereitstellen von COX II und von Arachidonsäure, dem Ausgangsstoff für die Prostaglandin-Synthese (diese Fettsäure ist in den Bausteinen der Zellmembran gebunden und wird daraus bei Bedarf freigesetzt).

Bei Menschen mit erblicher Polyposis ist gewissermaßen eine Bremse ausgefallen: das Tumorsuppressor-Gen APC (für "adenomatöse Polyposis coli"). So etwas gibt es auch bei Mäusen – mit denselben Folgen. Und wie bei Polyposis-Patienten enthalten auch ihre Darmzellen das COX-II-Enzym in weit überhöhter Menge. Demnach scheint das APC-Gen, solange es intakt ist, dessen Bildung zu kontrollieren. Den Beweis für einen unmittelbaren Zusammenhang zwischen COX-II und Tumorentwicklung lieferten Mäuse, bei denen zusätzlich das Gen für dieses Enzym ausgeschaltet ist; die Tiere entwickeln weit weniger Darmpolypen.

Inzwischen gibt es auch ansonsten normale Mäuse, bei denen entweder das Gen für die erste oder für die zweite Form der Cyclo-Oxygenase ausgeschaltet ist. Sie erwiesen sich als weniger anfällig für chemisch induzierten Hautkrebs. Somit scheinen hier beide COX-Enzyme an der Tumorentwicklung beteiligt zu sein. Sollte sich dieser Befund auf den Menschen übertragen lassen, so wären für die Chemoprävention von Krebs am Ende doch die klassischen Schmerzmittel vorzuziehen, die beide hemmen. Wie hoch sie für diesen Zweck dosiert werden müßten, ist noch unklar; eventuell könnten ihre Nebenwirkungen den möglichen Vorteil zunichte machen.

Die Pharma-Industrie unternimmt beträchtliche Anstrengungen, Arzneimittel auf den Markt zu bringen, die nur die zweite Cyclo-Oxygenase hemmen. Gedacht sind sie eigentlich als nebenwirkungsärmere Rheumamittel (denn die erste schützt zum Beispiel die Magenschleimhaut vor Selbstverdauung). Im Tierexperiment unterdrücken sie aber erwartungsgemäß auch die Tumorentwicklung, wie die Gruppe um Reddy in Bethesda für den Darm der Ratte und unser Labor in Heidelberg für die Haut der Maus nachwies. Das gleiche gilt, wie das Team von Raymond DuBois an der Vanderbilt-Universität in Nashville (Tennessee) kürzlich feststellte, sogar für das erneute Auswachsen menschlicher Darmkrebszellen, die man auf immunschwache Mäuse verpflanzt hat. Umgekehrt macht eine künstlich stimulierte COX-II-Produktion die Zellen noch gefährlicher – es entstehen vermehrt Metastasen.

Brennend interessiert die Fachwelt natürlich, wie die Daueraktivierung von Cyclo-Oxygenase mit der Krebsentwicklung zusammenhängt. Mehrere Möglichkeiten sind in der Diskussion. Ursprünglich glaubten viele Experten, der Überschuß an Prostaglandinen schwäche die körpereigene Abwehr gegen Krebs, da er nachweislich Funktionen von Immunzellen unterdrücken kann. Mittlerweile hat sich jedoch durch verschiedene Forschungsarbeiten herausgestellt, daß Cyclo-Oxygenasen auch direkter in die Krebsentstehung eingreifen. Bei ihrer Tätigkeit können aus körpereigenen, aber auch aus körperfremden Substanzen genschädigende Stoffe entstehen. Dazu gehören Peroxide, freie Radikale und agressive Formen des Sauerstoffs, ferner Malondialdehyd (ein seit langem bekanntes Karzinogen) sowie die Umwandlungsprodukte von aromatischen Aminen und polyzyklischen Kohlenwasserstoffen (etwa Benzpyren aus Dieselabgasen).

Angesichts der genschädigenden Nebenwirkungen der Enzym-Reaktionen sollten COX-Inhibitoren eigentlich vor allem die Initiation von Tumoren und die Progression vom gutartigen zum bösartigen Zustand verhindern, also die durch Mutationen zustandekommenden Schritte. Die meisten Tierversuche, auch unsere, sprechen jedoch eher für eine Hemmung der Tumorpromotion. Dies wird verständlich, wenn man das sich wiederholende Wechselspiel von Zellteilung und Zelltod dabei bedenkt – zwei Prozesse, die durch Prostaglandine im Hinblick auf Krebs ungünstig beeinflußt werden können. Denn der erste Vorgang wird beschleunigt, der zweite gebremst. Darüber hinaus fördern die Gewebshormone nach jüngsten Erkenntnissen das Wachstum von Blutgefäßen, die ein Tumor zu seiner Versorgung braucht. All diese Prozesse werden von nicht-steroidalen Entzündungshemmern entgegengesetzt beeinflußt.

Über welche molekularen Mechanismen die Prostaglandine ihre ungünstigen Wirkungen entfalten, läßt sich noch nicht genau sagen. Bekannt ist, daß sie sich an Rezeptorproteine auf der Zelloberfläche heften und dort biochemische Reaktionsketten auslösen, die letztlich viele Vorgänge in der Zelle beeinflussen, darunter die Aktivitäten etlicher Gene. Einen weiteren Effekt entdeckten erst kürzlich zwei Forschergruppen unter Steven Kliewer von dem pharmazeutischen Unternehmen Glaxo-Wellcome in Research Triangle Park (North Carolina) sowie unter Ronald Evans vom Salk-Institut in La Jolla (Kalifornien). Wie sie unabhängig voneinander feststellten, docken diese Gewebshormone zusätzlich an sogenannte Transkriptionsfaktoren an und können so ohne Umwege die Funktion von Genen steuern. Somit gibt es vielfältige Wege, in die nicht-steroidale Entzündungshemmer über die COX-Prostaglandin-Schiene indirekt eingreifen. Hinzu kommt, daß sie außer mit COX-Enzymen noch mit anderen Zellmolekülen reagieren, was unter Umständen zu ihrer krebsverhütenden Wirkung beiträgt.



Keine magische Pille gegen Krebs



Wenn auch zahlreiche epidemiologische, klinische und experimentelle Studien den Schutzeffekt überzeugend belegen, scheint die Zeit für eine breite Anwendung noch nicht gekommen. Zwar könnte man vermutlich die bei Polyposis-Patienten funktionierende Strategie generell zur Prävention von Darmkrebs einsetzen. Unsicher ist aber, ab welcher Alterstufe so etwas überhaupt Sinn macht, welcher der vielen Wirkstoffe der NSAID-Familie am besten schützt, wie er zu dosieren ist und wie sich die unvermeidlichen Nebenwirkungen auf Dauer beherrschen lassen.

Berechtigte Hoffnung besteht, daß sich der krebshemmende Effekt auf weitere Organe erstreckt, wobei es sicherlich auf die richtige Wahl des Wirkstoff-Typs und der Verabreichungsform ankommt. Zum Beispiel verlangsamte in unseren Tierversuchen Acetylsalicylsäure die Entwicklung von Hauttumoren nicht, wenn wir sie den Mäusen mit dem Trinkwasser verabreichten. Erfolg brachte dagegen eine chemisch abgeänderte Form – sofern wir sie direkt auf die Haut auftrugen.

Außer Cyclo-Oxygenasen bieten vermutlich auch Lipoxygenasen einen Hebel zur Krebs-Chemoprävention. Diese Enzyme katalysieren ebenfalls den ersten Schritt einer mit der Arachidonsäure beginnenden Reaktionskette; an deren Ende steht eine Vielzahl von Stoffen, die in ihrer biologischen Potenz den Prostaglandinen nicht nachstehen. Nach unseren Beobachtungen werden zumindest zwei Lipoxygenasen gerade während der Tumorentwicklung in der Maushaut überproduziert, vergleichbar der Situation beim COX-II-Enzym. Ihre Produkte stehen in dringendem Verdacht, an der Krebsentwicklung beteiligt zu sein. Beispielsweise wirken sie erbgutschädigend und hemmen, wie Kenneth Honn und seine Mitarbeiter von der Wayne-State- Universität in Detroit gezeigt haben, ähnlich wie die Prostaglandine den programmierten Zelltod. Dazu beschleunigen sie auch noch die Aussaat von Tochtergeschwülsten.

Überdies entstehen über fehlgeleitete Lipoxygenase-Reaktionen ebenfalls hyperaktive Formen des Sauerstoffs und freie Radikale, die übrigens nicht nur mit Krebs, sondern auch mit chronischen Alterskrankheiten wie der Alzheimer-Demenz in Zusammenhang gebracht werden. Solche aggressiven Nebenprodukte lassen sich mit COX- und mit LOX-Inhibitoren unterdrücken (letztere sind allerdings für eine medizinische Anwendung noch nicht zugelassen). Unschädlich machen kann man sie aber auch durch sogenannte Antioxidantien und Radikalfänger, die in vielen Nahrungsmitteln speziell pflanzlichen Ursprungs vorkommen. Prominente Beispiele sind die Vitamine C und E. Ihre krebsverhütende Potenz wird schon länger intensiv diskutiert, bedarf aber noch einer gründlichen Erforschung.

Gewiß ist das krebsverhütende Potential von Acetylsalicylsäure und ihren Verwandten noch keineswegs ausgeschöpft, aber ebenso gewiß sind keine Wunder zu erwarten. So werden nicht alle Formen von Krebs ansprechen, im fortgeschrittenen Stadium ohnehin nicht, und selbst gegenüber den empfindlichen Tumoren läßt sich offensichtlich kein völliger Schutz erreichen. Die gutartigen Tumorzellen werden nicht restlos beseitigt, sondern nur in ihrer weiteren Entwicklung gehemmt. Daher muß der Wirkstoff auf Dauer eingenommen werden. Jedes Arzneimittel – selbst wenn es nicht verschreibungspflichtig ist – hat aber langfristig angewandt unerwünschte oder sogar gefährliche Nebenwirkungen. Ein kurzer Blick auf den Beipackzettel genügt. Eine völlig risikolose Chemoprävention, gleich welcher Krankheit, ist deshalb unmöglich.

Eine magische Pille gegen Krebs wird es also nicht geben, und jede Art von Selbstbehandlung einfach auf gut Glück, ohne umfassende Informationen und ärztliche Kontrolle, verbietet sich damit von selbst. Bei allen diesen Mahnungen zur Vorsicht sollte allerdings nicht übersehen werden, daß die Gefahren, die aus einer langfristigen Einnahme solcher Schmerzmittel erwachsen, mit Sicherheit weit geringer sind als manche allgemein akzeptierten Risiken und aufgrund neuer Entwicklungen auch immer besser zu beherrschen sein werden – man denke beispielsweise an die erwähnten COX-II-Hemmer.

Gleichwohl kann eine Chemoprävention, und sei sie noch so hochentwickelt, grundsätzlich immer nur andere Maßnahmen gegen Krebs unterstützen, nicht aber ersetzen. Was die Vorbeugung von Darmkrebs anbelangt, so hat ein Umstellen der Ernährung auf viel frisches Obst und Gemüse bei wenig Fleisch wahrscheinlich mindestens den gleichen Effekt wie die dauernde Einnahme von Schmerzmitteln, und gegen Lungen- und Hautkrebs ist ein Verzicht auf Rauchen beziehungsweise ganzjährige Sonnenbräune bei weitem allen anderen Schutzmaßnahmen überlegen.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 1999, Seite 52
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