Im Alter von fünf Jahren begann sich bei einem scheinbar gesunden Jun- gen unerklärlicherweise das Hörvermögen zu verschlechtern. In der Schulzeit kamen Hyperaktivität und gelegentliche epileptische Anfälle hinzu. Mit 18 war er völlig taub. Bis zum Alter von 23 Jahern hatte auch sein Sehvermögen abgenommen; er litt an grauem und grünem Star (Katarakt und Glaukom) sowie an einer fortschreitenden Zerstörung der Netzhaut.

In der Folge verschlimmerten sich seine epileptischen Anfälle dramatisch. Schließlich versagten die Nieren, und als noch eine Infektion den gesamten Organismus in Mitleidenschaft zog, starb er – mit 28 Jahren.

Die tiefere Ursache seiner Leiden war ein winziger genetischer Fehler – aber nicht in den fädigen Chromosomen des Zellkerns, sondern in den winzigen Ringen des Erbmaterials der Mitochondrien, der Kraftwerke der Zellen (Bild 1). Jeder der Ringe aus Desoxyribonucleinsäure (DNA) trägt beim Menschen die Bauanweisungen für 37 verschiedene Moleküle, die das Zellorganell zur Energieerzeugung braucht. Weitere wichtige Moleküle, die aber von Kern-Genen codiert sind, importiert es.

Daß Mitochondrien ihre eigene DNA beherbergen, ist schon seit dem Jahre 1963 nachgewiesen, aber erst 1988 brachte man Erbkrankheiten mit Mutationen darin in Verbindung. Damals konnten wir an der Emory-Universität in Atlanta (Georgia) bei mehreren Familien das – nur von Frauen vererbte – Lebersche Syndrom auf einen kleinen Defekt in einem Mitochondrien-Gen zurückführen; er ist die Ursache einer Form der Erblindung, die gewöhnlich im frühen Erwachsenenalter einsetzt. Ungefähr zur gleichen Zeit belegten Ian J. Holt, Anita E. Harding und John A. Morgan-Hughes vom Institut für Neurologie in London, daß fortschreitende Muskelerkrankungen mit dem Verlust relativ großer Abschnit-te von Mitochondrien-DNA zusammenhängen.

Wie sich mittlerweile gezeigt hat, sind mitochondriale Mutationen für etliche weitere Leiden verantwortlich oder zumindest mitverantwortlich – darunter seltene, aber unter Umständen lebensbedrohliche (siehe Tabelle auf Seite 73). Von vielleicht größerem allgemeinem Interesse ist, daß sie zumindest bei manchen, vielleicht sogar bei vielen Fäl-len von Zuckerkrankheit (Diabetes) und Herzversagen mitspielen. Ferner mehren sich mittlerweile die Indizien für eine mögliche Beteiligung an Alterungsvorgängen sowie an verbreiteten chronisch-degenerativen Erkrankungen des höheren Lebensalters wie der Alzheimer-Krankheit und verschiedenen motorischen Störungen.

Aus noch ganz anderen Gründen hat die Mitochondrien-DNA in jüngerer Zeit wissenschaftliches wie öffentliches Interesse gefunden. So hat man die Abfolge ihrer Bausteine bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen rund um den Globus entziffert und aus dem Vergleich faszinierende Hinweise auf die Evolution des anatomisch modernen Menschen und seine Ausbreitung auf der Erde erhalten (siehe Kasten auf den Seiten 78 und 79). Ähnliche Vergleiche, aber zwischen einem engen Personenkreis, haben sich in der Gerichtsmedizin als nützlich erwiesen, etwa zur Identifzierung der Überreste von längst Verstorbenen, darunter von im Koreakrieg gefallenen Soldaten (die DNA der Mitochondrien ist haltbarer als die des Kerns), oder zur Abklärung, ob ein Angeklagter das ihm angelastete Verbrechen überhaupt begangen haben kann (siehe Kasten auf Seite 80).

Energieliefernde Kraftwerke

Nach dem Nachweis von Mitochondrien-DNA war zunächst unklar, ob sie essentielle Gene trägt, deren Funktion nicht von Kern-Genen übernommen werden kann. Die Existenz solch unentbehrlicher Gene lag freilich nahe (sonst wäre diese DNA wohl im Laufe der Evolution als überflüssiges Relikt verlorengegangen), und somit hätte man eigentlich das Vorkommen krankheitsrelevanter Defekte vorhersehen können. Mitochondrien liefern immerhin etwa 90 Prozent der Energie, die Zellen des Körpers für ihre Funktion brauchen. Jede schwere Beeinträchtigung ihrer Energieproduktion, wie auch immer verursacht, sollte deshalb logischerweise Zellen schädigen oder abtöten können, so daß sich aufgrund der resultierenden Funktionsstörungen von Geweben und Organen Krankeitssymptome entwickeln.

Tatsächlich berichteten Rolf Luft und seine Mitarbeiter vom Karolinska-Institut und der Universität Stockholm (Schweden) schon 1962 (kurz bevor erstmals DNA aus tierischen Mitochondrien isoliert wurde), eine bestimmte behindernde Erkrankung des Menschen beruhe auf einer unzureichenden Energieerzeugung der Mitochondrien. Wie sich im weiteren herausstellte, werden einzelne Gewebe und Organe durch Mängel in der zelleigenen Energieproduktion unterschiedlich stark beeinträchtigt. Am ehesten trifft es das Zentralnervensystem, dann – in der Reihe nachlassender Empfindlichkeit – Herz- und Skelettmuskulatur, Nieren sowie Hormondrüsen. Allerdings suchte man die Ursache solcher mitochondrialen Krankheiten zunächst weiterhin in Defekten chromosomaler Gene, von denen mehrere für Mitochondrien-Bestandteile codieren.

Anfang der achtziger Jahre, als die menschliche Mitochondrien-DNA komplett entziffert vorlag, war jedoch endgültig klar, daß sie die Bauanleitung für eine Reihe wichtiger Moleküle trägt – und zwar für 13 Proteine, die sich als Untereinheiten der energieerzeugenden Enzymkomplexe entpuppten, sowie für 24 spezielle Ribonucleinsäure-Moleküle (RNAs), die als Bestandteile der Proteinfabriken und als Code-Übersetzer in dem Organell an der Herstellung eben dieser Untereinheiten mitwirken (siehe Diagramm rechts im Kasten auf den beiden folgenden Seiten).

Die Energieerzeugung selbst ist ein komplizierter Vorgang, bei dem Elektronen über eine ganze Reihe von Enzymkomplexen (die man zusammenfassend als Atmungskette bezeichnet) übertragen werden. Indirekt versetzt dieser Elektronenfluß einen weiteren Enzymkomplex (die ATP-Synthase) in die Lage, Adenosintriphosphat (ATP) – die universelle Energiewährung der Zellen – aufzubauen (siehe Hauptdiagramm im Kasten auf diesen Seiten). Die Befunde über das Mitochondrien-Genom bedeuteten somit, daß Mutationen darin, die sich schädlich auf Proteine oder RNAs des Organells auswirken, die Fähigkeit zur Energieerzeugung beeinträchtigen und dadurch Krankheiten verursachen könnten. Dieser Verdacht hat sich dann 1988 bestätigt.


Regelwidrig und knifflig

Wie weitere Forschungen ergeben haben, zeichnen sich Erkrankungen, die von Fehlern in der Mitochondrien-DNA herrühren, durch mehrere Besonderheiten aus. Zum Beispiel sind sie zwar oft ererbt, werden aber nicht nach den gleichen Prinzipien weitergegeben wie gewöhnliche Erbkrankheiten. Überdies lassen sich Schwere und Art der Symptome weit weniger voraussagen als bei Mutationen in Chromosomen des Kerns.

Was die Zellkern-DNA anbelangt, so bekommt jeder Mensch zwei Chromosomensätze von seinen Eltern – einen von der väterlichen Samen- und einen äquivalenten von der mütterlichen Eizelle. Ein einzelner Satz enthält auf seinen 23 Chromosomen annähernd 100000 Gene, verteilt auf DNA von rund drei Milliarden Basenpaaren Gesamtlänge (diese bilden sozusagen die Sprossen der gewendelten DNA-Leiter). Beide Sätze werden in der befruchteten Eizelle schließlich in einem einzigen Zellkern vereint. Vor jeder der folgenden Zellteilungen verdoppeln sich die Chromosomen, und Sortiermechanismen ordnen jeder der beiden künftigen Tochterzellen wieder einen vollständigen väterlichen wie auch mütterlichen Satz zu. Deshalb tragen alle Körperzellen eines Individuums die gleichen Kern-Gene – und somit die gleichen ererbten Mutationen.

Ganz anders verhält es sich mit den Genen der Mitochondrien-DNA: Sie werden ausschließlich über die Mitochondrien der Eizelle weitervererbt, also durch die Mutter; die Samenzelle leistet hierzu keinen dauerhaften Beitrag, weil ihre Organellen nach der Befruchtung abgebaut werden. Außerdem enthält das Cytoplasma der Eizelle und auch jeder anderen Körperzelle nicht nur ein einziges solches Organell, sondern mehrere hundert, und jedes davon beherbergt wieder mehrere DNA-Ringe von jeweils 16569 Basenpaaren Umfang beim Menschen. Bis eine Zelle sich teilt, wird zwar die Zahl der DNA-Ringe und dann der Mitochondrien (die sich durch simple Querteilung vermehren) in etwa verdoppelt, so daß die Tochterzellen mit dem auf sie entfallenden Cytoplasma ungefähr wieder die gleiche Ausgangsmenge mitbekommen, aber es gibt keinen Sortiermechanismus, der festlegt, welches der Organellen wohin kommt.

Angenommen, in einer befruchteten Eizelle trägt eine gewisser Prozentsatz der Mitochondrien DNA-Moleküle mit einer Mutation (was man als Heteroplasmie – frei: cytoplasmatische Mischerbigkeit – bezeichnet). Dann erhält die eine Tochterzelle unter Umständen anteilsmäßig mehr von den mutierten Organellen und die andere dafür mehr von den normalen. Mit weiteren Teilungen ist aufgrund von Wahrscheinlichkeitsgesetzen zu erwarten, daß sich die Verschiebung zugunsten der einen wie auch der anderen Sorte unter den neuen Tochterzellen fortsetzt (Bild 3). Der Bestand an mitochondrialer DNA einer Zelle tendiert somit zur Einheitlichkeit (zur Homoplasmie), das heißt, zu einer Zusammensetzung aus vorwiegend normalen oder vorwiegend mutierten Molekülen.

Für Gewebe, die sich aus solchen Tochterzellen ableiten, gilt ähnliches. Deshalb kann bei einem Kind, das aus einer heteroplasmatischen Eizelle heranwächst, in manchen Geweben die normale Mitochondrien-DNA vorherrschen, in anderen hingegen die mutierte Form. Überdies ist es möglich, daß bereits die einzelnen Eizellen einer Frau, die heteroplasmatische Zellen hat, in ihrem Anteil an mutierter Mitochondrien-DNA differieren; Kinder, die daraus hervorgehen, unterscheiden sich unter Umständen erheblich in Anteil und Verteilung der mutierten Moleküle in den Geweben, sowie in Schwere und selbst Art der Krankheitssymptome. Bei Kindern von einer Mutter mit einer homoplasmatischen krankmachenden Mutation sind dagegen die Symptome immer ähnlich.

Krankheitsrelevante Defekte in der Mitochondrien-DNA entstehen gelegentlich auch durch Zufall in einer normalen Eizelle oder in einem ihrer frühen Abkömmlinge. Solche Mutationen können, wie die ererbten, bei der Entwicklung des Embryos beziehungsweise Fetus weit in dessen Körper verbreitet werden und dann unter Umständen ebenfalls erhebliche Auswirkungen haben. Auch im Laufe des Lebens sind neue zufällige Mutationen in der Mitochondrien-DNA von Körper-, also Somazellen möglich; verschiedene Zellen, ja selbst verschiedene Mitochondrien einer einzelnen Zelle können in diesen Fällen jeweils andere tragen.

In der sukzessiven Anhäufung somatischer Mutationen sehen meine Kollegen und ich eine denkbare Erklärung, warum bei angeborenen Mutationen der Mitochondrien-DNA die Betroffenen oft erst nach Jahren oder Jahrzehnten erkranken und warum sich ihr Zustand gewöhnlich mit der Zeit verschlimmert. Viele dieser ererbten Mutationen beeinträchtigen vermutlich die Funktionsfähigkeit der Organellen nur geringfügig, so daß Körpergewebe die benötigte Energie zumindest eine Zeitlang noch erzeugen können. Mit zufälligen somatischen Mutationen aber, wie sie im Laufe des Lebens hinzukommen, vermindert sich die Energieproduktion weiter, bis das betroffene Gewebe so unterversorgt ist, daß es nicht mehr normal zu arbeiten vermag. Schließlich stellen sich Krankheitssymptome ein, und sie verschlimmern sich in dem Maße, wie weitere somatische Mutationen die Energieproduktion noch stärker unterbinden.

Die Wirklichkeit ist allerdings noch komplizierter. Denn angeborene und somatische Mutationen tragen offenbar auch auf indirekte Weise zur Krankheitsentwicklung bei. Während der Energiegewinnung in der Atmungskette entstehen als schädliche Nebenprodukte freie Sauerstoffradikale, insbesondere das Superoxid-Radikal (O2·-). Solche Substanzen, die ein ungepaartes Elektron besitzen und deshalb oft sehr reaktionsfreudig sind, vermögen alle Zellbestandteile anzugreifen, auch die Proteine der Atmungskette und die Mitochondrien-DNA. Das Superoxid-Radikal entsteht, weil die Atmungskette gewissermaßen seitliche Leckstellen hat, an denen einzelne Elektronen auf Sauerstoffmoleküle übertreten. Schutzenzyme fangen zwar normalerweise die Radikale ab. Wenn jedoch irgendetwas den regulären Abfluß von Elektronen durch die Atmungskette behindert, können im Staubereich vermehrt Einzelelektronen auf Sauerstoffmoleküle übergehen, so daß verstärkt freie Radikale entstehen. Vermutlich kann demzufolge eine einzige Mutation, die den Elektronentransport behindert, einen Teufelskreis in Gang setzen: durch verstärkte Bildung freier Radikale, die ja auch DNA schädigen, kommen mit größerer Wahrscheinlichkeit als zuvor weitere beeinträchtigende Mutationen in den Mitochondrien hinzu.

Ein von Geburt an bestehender gravierender genetischer Defekt – einer, der die Energieproduktion so stark mindert, daß sich schon frühzeitig eine lebensbedrohliche Erkrankung entwickelt – erweist sich in aller Regel als heteroplasmatisch (neben dem mutierten Mitochondrien-Gen läßt sich im Gewebe des Patienten also auch die normale Form nachweisen). Der Grund: Schwere homoplasmatische Mutationen, die ja auf allen Exemplaren eines betroffenen Gens in allen Mitochondrien aller Gewebe vorhanden sind, stören die Energieerzeugung so stark, daß bereits der Embryo oder Fetus abstirbt. In der heteroplasmatischen Konstellation dagegen verhelfen die normalen Versionen des Gens unter Umständen noch zu so viel Energie, daß die Betroffenen bis zur Kindheit oder länger überleben.

Mildere Formen der Erkrankung wiederum können außer von einer hetero- auch von einer homoplasmatischen Mutation herrühren, die nur geringfügig die Energieproduktion beeinträchtigt.


Kleine Mutation, große Wirkung

Im folgenden möchte ich zunächst beispielhaft einige Krankheiten beschreiben, die auf angeborenen, also entweder ererbten oder in der Embryonalentwicklung aufgetretenen Mutationen der Mitochondrien-DNA beruhen. Die meisten dieser Leiden sind dem Laien nicht einmal dem Namen nach bekannt, aber ihre Erforschung lieferte wichtige Erkenntnisse darüber, wie solche Defekte Krankheiten verursachen. Bei einer ganzen Reihe erblicher Mutationen ist in der genetischen Information eines Protein-Gens lediglich ein einziger Buchstabe (ein Basenpaar) in einem einzigen Wort so verändert, daß an der entsprechenden Stelle des zugehörigen Proteins nun eine falsche Aminosäure steht. Eine der sinnentstellenden Veränderungen liefert ein schlagendes Beispiel dafür, daß ein und dieselbe heteroplasmatische Mutation der Mitochondrien-DNA sich bei einzelnen Menschen oft in unterschiedlicher Weise ausprägt. Es handelt sich dabei um einen Basenaustausch in der Position 8993 des Rings (siehe rechts im Kasten auf den Seiten 72 und 73); er hat zur Folge, daß in einer Untereinheit der ATP-Synthase eine einzige Aminosäure durch eine andere ersetzt ist.

In einer davon betroffenen Familie konnte man vier lebende Generationen untersuchen. Mehrere Mitglieder litten an einer mäßig starken Retinitis pigmentosa; dabei lagern sich von der Peripherie her Pigmente in die Netzhaut ein, und die Gefäße verengen sich, so daß das Gesichtsfeld zunehmend eingeschränkt wird. Eine weitere Person zeigte eine schwere Degeneration der Netzhaut wie auch des Zentralnervensystems. Zwei Jungen hatten das Pech, daß bei ihnen das Leigh-Syndrom auftrat. Charakteristisches Kennzeichen der häufig schon im Kindesalter tödlich endenden Krankheit ist eine frühzeitige, relativ rasch fortschreitende Degeneration der Basalganglien, eines Gehirnbereichs, der für die Bewegungskoordination von großer Bedeutung ist. Die unterschiedlichen Symptome in dieser Familie beruhten offensichtlich größtenteils auf unterschiedlichen Anteilen mutierter Mitochondrien-DNA in den Geweben: Bei höherem Prozentsatz war die ATP-Produktion geringer und die Symptomatik schwerer.

Manche ererbten Basenaustausch-Mutationen bereiten erst im homoplasmatischen Zustand Probleme; hier sind die Effekte eher vorherzusagen. In diese Kategorie gehören die Gendefekte, auf die nach heutigem Wissen die meisten Fäl-le des eingangs erwähnten Leberschen Syndroms zurückgehen. Die Erkrankung, die genauer als erbliche Lebersche Sehnerv-Neuropathie bezeichnet wird, macht sich gewöhnlich erst im frühen Erwachsenenalter bemerkbar: Der innerste Bereich des Sehnervs ist in seiner Funktion gestört, die Einbußen betreffen deshalb das Zentrum des Gesichtsfeldes (den meisten Patienten bleibt ein gewisses peripheres Sehvermögen erhalten). Für rund 90 Prozent der weltweiten Fälle sind drei Mutationen in der Mitochondrien-DNA verantwortlich, die alle den Elektronentransport im ersten Abschnitt der Atmungskette beeinträchtigen. Zwei davon verursachen im allgemeinen bleibende Sehverluste, bei der dritten verringern sich diese manchmal zu einem gewissen Grade wieder.

Mehrere andere punktuelle Basenveränderungen in der Mitochondrien-DNA erzeugen Krankheiten, weil sie RNA-Moleküle in Mitleidenschaft ziehen, die zur Proteinsynthese-Maschinerie der Organellen gehören. Dies kann die Produktion vieler Proteine gleichzeitig beeinträchtigen und damit auch sehr stark die von ATP. Deshalb entwickeln sich bei Personen, die mit solchen genetischen Defekten geboren werden, teilweise schwere Störungen mehrerer Organsysteme; oft sind Zentralnervensystem und Muskulatur gemeinsam betroffen.

Wie gefährlich solche sogenannten Proteinsynthese-Mutationen sein können, verdeutlicht der eingangs geschilderte Fall. Ursache war eine Punktmutation, durch die eine einzige Base in einem Gen für eine bestimmte Transfer-RNA fehlte. (Das Molekül schafft bei der Proteinsynthese in den Mitochondrien normalerweise die Aminosäure Leucin heran.) Der Defekt war wahrscheinlich in den Keimzellen der Mutter entstanden, denn deren Blutzellen (als Beispiele gewöhnlicher Körperzellen) enthielten nur unveränderte Mitochondrien-DNA.

Noch zehn andere bekannte Mutationen in demselben Gen verursachen schwere Erkrankungen. Drei bewirken eine mitochondriale Myopathie; bei dieser Form des fortschreitenden Muskelschwunds stecken die degenerierenden Muskelfasern voller abnorm gestalteter, defekter Mitochondrien, die sich mit einem bestimmten Farbstoff rot färben (Bild 2). Zwei der zehn Mutationen verursachen eine hypertrophe Kardiomyopathie, eine abnorme Vergrößerung des Herzmuskels, der im weiteren Verlauf geschwächt wird. Die restlichen fünf schließlich beeinträchtigen mehrere Organsysteme und rufen ein Krankheitsbild hervor, das man zusammenfassend als "mitochondriale Enzephalomyopathie mit Lactat-Azidose und schlaganfallartigen Episoden" (kurz MELAS) bezeichnet. Eine der fünf Mutationen ist zudem für annähernd 1,5 Prozent aller Fälle von Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) verantwortlich; diese Auswirkung kann sie selbst bei geringer "Beimischung" unter normaler Mitochondrien-DNA haben.

Unter den angeborenen mitochondrialen Mutationen, die den Proteinsyntheseapparat betreffen, sind zwar viele schon in jungen Jahren tödlich, einige weniger aggressive aber machen sich erst recht spät im Leben bemerkbar. Das gilt zum Beispiel für eine Mutation in dem Gen für eine Transfer-RNA, welche die Aminosäure Glutamin transportiert; den Defekt findet man bei rund fünf Prozent aller Europäer mit spät ausgebrochener Alzheimer-Krankheit, einem fortschreitenden Verfall kognitiver Fähigkeiten.


Umfangreiche DNA-Veränderungen

Man kennt auch Mutationen, die viele Mitochondrien-Gene gleichzeitig in Mitleidenschaft ziehen, weil große Abschnitte des DNA-Rings fehlen oder verdoppelt sind. Sie können ebenfalls unterschiedlich schwere Krankheiten hervorrufen. Zwei besonders gut untersuchte Leiden sind die chronische progressive externe Ophtalmoplegie (diese Lähmung der Augenmuskulatur manifestiert sich in der Regel erst nach dem 20. Lebensjahr) sowie das Kearns-Sayre-Syndrom (es kann sich früher bemerkbar machen und zusätzlich Netzhautschäden, Herzstörungen, Kleinwuchs und verschiedene andere Symptome beinhalten). Ähnliche Mutationen liegen in vielen Fällen auch dem Pearson-Syndrom zugrunde. Betroffene können keine Blutkörperchen produzieren und sind von Kindheit an auf Transfusionen angewiesen; außerdem leiden sie unter Funktionsstörungen der Bauchspeicheldrüse. Überleben sie, stellen sich später Lähmungen der Augenmuskulatur und andere mit dem Kearns-Sayre-Syndrom vergesellschaftete Symptome ein.

Bei all diesen Erkrankungen verschlechtert sich leider der Zustand mit der Zeit immer mehr, und in vielen Fällen sterben die Patienten schließlich an akuter Ateminsuffizienz oder ande-ren den ganzen Organismus betreffenden Fehlfunktionen. Ihre Zellen können ein Gemisch verschiedener mitochondrialer DNA-Moleküle beherbergen, darunter einige mit Verdopplungen und andere mit Stückverlusten (Deletionen). Letztere sind wahrscheinlich der Grund, warum die Erkrankungen teilweise schon früh schwere Formen annehmen. Mit den größeren DNA-Abschnitten gehen zwangsläufig auch Gene für Transfer-RNAs verloren, und das bedeutet nun einmal, daß viele der für die Energieproduktion notwendigen Proteine nicht oder nur fehlerhaft produziert werden.

Die allmähliche Verschlimmerung, die für solche Krankheiten charakteristisch ist, beruht vermutlich unter anderem darauf, daß in Muskeln und anderen Geweben, deren Zellen sich nicht teilen, ausgerechnet die unvollständige Mitochondrien-DNA bevorzugt vermehrt wird. Warum das so ist, weiß noch niemand. Zwei spekulative Erklärungen wurden vorgeschlagen. So ist denkbar, daß die verkleinerten Ringe für ihre Verdoppelung weniger Zeit brauchen als die normalen und sich deshalb anreichern. Die zweite Erklärung hat mit der inneren Organisation von Muskelfasern zu tun, die ja aus vielen verschmolzenen Muskelzellen bestehen und deshalb zahlreiche Zellkerne enthalten. Verschiedene Befunde deuten darauf hin, daß ein Kern, der in seiner Umgebung einen Energiemangel (etwa infolge defekter Mitochondrien-Gene) feststellt, dies zu beheben versucht, indem er alle umliegenden Mitochondrien zur Vermehrung anregt. Dort aber liegen insbesondere jene, die den lokalen Energiemangel verursacht haben.

Woher die Stückverluste – die Deletionen – kommen, die mitochondriale Erkrankungen verursachen, war längere Zeit ein Rätsel. Obgleich die Leiden an Nachkommen weitergegeben werden können, sind unvollständige DNA-Moleküle eines Patienten nur selten ererbt – vermutlich weil ein Embryo, der vorwiegend solche verstümmelte Mitochondrien-DNA mitbekommt, frühzeitig abstirbt. Die Lösung bieten offenbar die vergrößerten Ringe mit ihren verdoppelten Genen. Da sie über alle für die Energieproduktion notwendigen Gene verfügen, verursachen sie eventuell keine unmittelbaren Störungen. Sie können aber wegen ihrer verdoppelten Abschnitte dann Vorgänge durchmachen – möglicherweise Paarung innerhalb des Moleküls und anschließende Rekombination, die letztlich in schädlichen Deletionen resultieren.


Alterung und Alterskrankheiten

Gelegentlich erzeugen ererbte Defekte der Mitochondrien-DNA präsenile Formen von Krankheiten, die sonst in der älteren Bevölkerung verbreitet auftreten, beispielsweise Alters-Diabetes, Taubheit, Herzleiden, Muskelschwäche, Bewegungsstörungen und geistiger Verfall (Demenz). Wie sich überdies herausgestellt hat, verursachen bestimmte Mutationen der Mitochondrien-DNA einen gewissen Prozentsatz von Alzheimer-Krankheit, Dystonie (einer fortschreitenden Störung der Bewegungsabläufe) und anderen degenerativen Erkrankungen des Nervensystems (siehe Tabelle auf Seite 73). Da man eine ganze Reihe altersbedingter Verfallskrankheiten (wie schon viele mitochondriale genetische Leiden) mit einer Aktivitätsabnahme der zur Energieproduktion notwendigen Proteinkomplexe in Verbindung gebracht hat, ergibt sich die naheliegende Vermutung, daß das allmähliche Nachlassen der mitochondrialen ATP-Produktion in Nerven, Muskeln und anderen Geweben erheblich zu Alterungsvorgängen und verschiedenen altersbedingten degenerativen Erkrankungen beitragen dürfte.

Mehrere Faktoren könnten ein solches Nachlassen bewirken, selbst wenn Zellkern und Organellen ursprünglich intakte Gene enthalten. Der langfristige Kontakt mit bestimmten Umweltgiften ist einer davon; viele besonders wirksame Schadstoffe richten Unheil an, indem sie die Mitochondrien in ihrer Tätigkeit behindern. Mutationen, die sich im Laufe des Lebens in deren DNA anhäufen, dürften ein weiterer Faktor sein.

Die Theorie hierzu besagt, daß freie Sauerstoffradikale, die bei der ATP-Erzeugung über die Atmungskette entstehen, unvermeidlich Komponenten der Organellen schädigen und Mutationen in deren DNA auslösen. Diese allmähliche Anhäufung zufälliger genetischer Veränderungen würde schließlich, wenn eine Person lange genug lebt, die Energieproduktion in einem Gewebe oder auch mehreren unter das nötige Maß absinken lassen. Auf diese Weise könnten somatische Mutationen – in Kombination mit einer schadstoffbedingten Hemmung der Mitochondrien-Funktion – zu normalen Alterserscheinungen wie dem Nachlassen von Gedächtnis, Sehkraft, Hörvermögen und Ausdauer beitragen.

War die Energieproduktion schon von Anfang an gestört (sei es durch ererbte Mutationen in Mitochondrien oder im Zellkern, durch Giftstoffe oder durch andere Faktoren), sinkt sie – so die Theorie weiter – bei späteren somatischen Veränderungen der Mitochondrien-DNA schneller unter die erforderliche Mindestgrenze. Entsprechend früher als normal würden sich Symptome einstellen und zu einem vollausgeprägten Krankheitsbild auswachsen.

In der Tat gibt es Belege, daß die Energieproduktion mit den Jahren abnimmt und somatische Mutationen in der Mitochondrien-DNA zunehmen. Wie sich durch Untersuchungen vieler Forschergruppen gezeigt hat, verliert in Gehirn, Skelettmuskulatur, Herz und Leber zumindestens ein Proteinkomplex der Atmungskette (und möglicherweise noch ein weiterer) mit zunehmendem Alter an Aktivität. Ferner hat man festgestellt, daß verschiedene Mutationen, die den Verlust oder die Verdopplung von mitochondrialen DNA-Stücken beinhalten, mit dem Alter zunehmen; insbesondere gilt das für das Gehirn und dort vor allem für die Bereiche, die Gedächtnis und Bewegungen steuern, aber auch für Skelett- und Herzmuskulatur, Haut und andere Gewebe. Bestimmte Basenaustausch-Mutationen, die man bereits mit ererbten Mitochondrien-Erkrankungen in Verbindung gebracht hat, häufen sich möglicherweise ebenfalls an.

In all diesen Veröffentlichungen wird übereinstimmend berichtet, daß vor dem 30. bis 40. Lebensjahr erst wenige DNA-Veränderungen zu erfassen sind, daß danach aber ihre Zahl exponentiell wächst. Ein Teil dieses Anstiegs ließ sich bei Untersuchungen an alternden Muskeln der selektiven Vervielfältigung von Mitochondrien-DNA zuschreiben, die Stücke verloren hatte.


Weitere Stützen

Auch bei manchen chronisch-degenerativen Erkrankungen von Nervensystem und Muskulatur, die sich erst im späteren Leben bemerkbar machen, mag die Anhäufung somatischer Mutationen mitspielen. Bei der Huntington-Chorea zum Beispiel verlieren Patienten gewöhnlich zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr die motorische Kontrolle und rasch auch ihre kognitiven Fähigkeiten. Ursache des auch als Veitstanz bezeichneten Erbleidens ist eine ganz bestimmte ererbte Mutation in der DNA – wohlgemerkt – des Zellkerns. Im Hirngewebe solcher Patienten findet man dann aber auch mehr Deletionen der Mitochondrien-DNA als bei gleichaltrigen Gesunden – ein Hinweis auf eine erhöhte somatische Mutationsrate in den Organellen. Es ist durchaus denkbar, daß der angeborene Defekt und die erworbenen mitochondrialen Mutationen gemeinsam die Energieproduktion in Hirnzellen abnehmen und schließlich im Erwachsenenalter die Symptome auftreten lassen.

Wie ich bereits erwähnt habe, hat man einen gewissen Prozentsatz der Alzheimer-Erkrankungen ebenfalls mit – diesmal angeborenen – Mutationen in der Mitochondrien-DNA in Verbindung gebracht. Da diese Defekte aber keine unmittelbaren Symptome hervorrufen, kann man davon ausgehen, daß sie als Verursacher selbst nicht ausreichen. Auch hier dürften später in den Organellen hinzugekommene Mutationen, welche die Auswirkungen der angeborenen verstärken, ein fehlendes Glied abgeben. Tatsächlich scheint die Mitochondrien-DNA im Hirngewebe von Alzheimer-Patienten viele somatische Veränderungen zu enthalten.

Ein besonders interessanter Verdacht betrifft den sogenannten Alters-Diabetes, den Typ II der Zuckerkrankheit, der erst im höheren Lebensalter auftritt und Millionen Menschen betrifft. Die Patienten bilden zwar Insulin, aber die ins Blut abgegebene Menge deckt den individuellen Bedarf nicht (oder kann beispielsweise nicht mehr richtig genutzt werden). Möglicherweise hat ein erheblicher Anteil dieser Erkrankungen seine Ursache in bisher unbekannten ererbten Defek-ten der Mitochondrien-DNA. Diabetes kommt nämlich häufig mehrfach in der gleichen Familie vor und geht oft von der Mutter aus (wie man es bei mitochondrialer Vererbung erwartet). Außerdem lösen bereits bekannte Mutationen der Mitochondrien-DNA (Basenaustausch wie Deletion) manchmal einen Diabetes vom Typ II aus. Da liegt die Vermutung nahe, andere Mutationen könnten die gleiche Wirkung haben; eine plausible Vorstellung wäre, daß den insulin-produzierenden Zellen infolge verminderter Synthese von ATP vielleicht nicht mehr genügend Energie für eine angemessene Lieferung des Hormons bereitgestellt wird.

Ein weiterer interessanter Vorschlag betrifft die Herzinsuffizienz bei arteriosklerotisch verengten Blutgefäßen. Wenn diese sich auf einen Reiz hin zusammenziehen, kommt es unter Umständen vorübergehend zu einem vollständigen Verschluß, der Herzmuskelgewebe von der Blutzufuhr abschneidet. Mangels Sauerstoff stellt die Atmungskette ihre Arbeit ein. Bei wieder rückkehrender Durchblutung entsteht an ihr ein regelrechter Schwall freier Sauerstoffradikale. Solche Schübe könnten ohne weiteres die Mitochondrien-DNA im Herzmuskel schädigen, so daß weniger ATP für seine Kontraktionsarbeit gebildet wird. Diese Vorstellung wird dem Umstand gerecht, daß Patienten, deren Herz infolge im-mer wiederkehrender Durchblutungstörungen dieser Art erweitert ist, ausgeprägte Schädigungen der Mitochondrien-DNA aufweisen. Der Verdacht, eine verstärkte Anhäufung von Mutationen in den Mitochondrien könne das Altern beschleunigen, stützt sich auf Untersuchungen an Nagetieren. Tiere, deren Kalorienzufuhr eingeschränkt wurde, blieben gesünder und lebten länger als ihre Artgenossen, die nach Belieben fressen konnten (siehe Spektrum der Wissenschaft, März 1996, Seite 74). Die kurzgehaltenen Tiere produzierten weniger freie Sauerstoffradikale, und in ihrer Mitochondrien-DNA sammelten sich weniger Mutationen an.


Was ist zu tun?

Wenn freie Radikale in den Mitochondrien tatsächlich die Anhäufung somatischer Mutationen und damit die Alterung beschleunigen, dann vermögen Substanzen, die sie abfangen oder ihrer Entstehung vor Ort vorbeugen, vielleicht den Prozeß zu verlangsamen und den Ausbruch von Alterskrankheiten hinauszuzögern. Dies ließe sich unter Umständen durch lebenslange Einnahme von Antioxidantien (zum Beispiel von Coenzym Q, auch Ubichinon genannt, oder der Vitamine C und E) erreichen. Die Ergebnisse von Tierversuchen sind in dieser Hinsicht vielversprechend.

Eine andere Strategie bestünde darin, der Vervielfachung mutierter mitochondrialer DNA-Moleküle in Muskeln und anderen Geweben entgegenzuwirken. Dazu müssen Forscher allerdings erst einmal die molekularen Signale ergründen, über die ein Zellkern einen Energiemangel in seiner Umgebung wahrnimmt und dann die Vermehrung dort vorhandener, aber mutmaßlich geschädigter Mitochondrien anregt.

Noch vor zehn Jahren hätte sich kaum ein Biologe vorstellen können, daß Mutationen der Mitochondrien-DNA in Dutzende rätselhafter Leiden ebenso verwickelt sind wie in Alterungsprozesse und verschiedene chronisch-degenerative Erkrankungen. Aus der Untersuchung ergeben sich nicht nur neue Aufschlüsse über die Entstehung zahlreicher Leiden, sondern auch – was noch besser ist – mögliche Ansätze, sie zu behandeln und ihr Fortschreiten zu verhindern. Wenn sich die Spekulationen über die Rolle der mitochondrialen DNA-Mutationen bei Alterung und Krankheit als richtig erweisen, sollte die weitere biologische Analyse viel Leid lindern oder ersparen helfen.

Literaturhinweise

- Mitochondrial Genetics: A Paradigm for Aging and Degenerative Diseases? Von Douglas C. Wallace in: Science, Band 256, Seiten 628 bis 632, 1. Mai 1992.

– Mitochondrial DNA Variation in Human Evolution: 1994 William Allan Award Address. Von D. C. Wallace in: American Journal of Human Genetics, Band 57, Heft 2, Seiten 201 bis 223, August 1995.

– Mitochondrial Genetics. Von D. C. Wallace, M. D. Brown und M. T. Lott in: Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 3. Auflage. Herausgegeben von David L. Rimoin und anderen. Churchill Livingstone 1997.

– MITOMAP: A Human Mitochondrial Genome Database, 1995 bis 1997. Zentrum für Molekulare Medizin der Emory-Universität in Atlanta (Georgia). Zu finden im Word Wide Web unter http://www.gen.emory.edu/mitomap.htm

Kasten: Die Aufgabe der Mitochondrien-DNA

Mitochondrien erzeugen Energie über die Atmungskette, eine Reihe von Proteinkomplexen in ihrer Innenmembran (nebenstehendes Schema). Elektronen, die aus dem Abbau aufgenommener Nährstoffe stammen, werden dort nach dem Stafettenprinzip weitergereicht. Am Komplex IV werden sie paarweise auf Sauerstoff übertragen, der sich mit Protonen (H+) zu Wasser vereint. Im Zuge der einzelnen Etappen pumpt das Mitochondrion Protonen (graue Pfeile) auf die Außenseite der Innenmembran. Das so entstehende elektrische und chemische Gefälle ermöglicht es der ATP-Synthase – einem weiteren, quasi als Turbine dienenden Proteinkomplex – aus Adenosindiphosphat (ADP) energiereiches Adenosintriphosphat (ATP) herzustellen. Dreizehn Proteine in diesen Komplexen sind in Genen der Mitochondrien-DNA codiert; Bereiche, wo sie in der Membran vorkommen, wurden hier farbig hervorgehoben, ebenso die Lage ihrer Gene auf der Mitochondrien-DNA (rechts außen schematisch dargestellt). Diese trägt außerdem die Information für verschiedene RNA-Typen, die für die Proteinsynthese-Maschinerie der Organellen gebraucht werden. Die Bausteine (Basenpaare) der eigentlich doppelsträngigen Mitochondrien-DNA sind von der Position OH an im Gegenuhrzeigersinn numeriert (ein Teil der Gene liegt in Wirklichkeit auf dem Gegenstrang). Eingetragen ist auch die Lage einiger krankheitsauslösender Mutationen; die Bedeutung der Abkürzungen ist in der Tabelle aufgeführt.

Kasten: Erkrankungen infolge defekter Mitochondrien-DNA

In der Tabelle sind einige Leiden aufgeführt, die auf Mutationen in der Mitochondrien-DNA beruhen können; für manche gibt es weitere Ursachen, wie Mutationen in Genen des Zellkerns oder andere Faktoren, welche die Funktion der Organellen beeinträchtigen (der Kern beherbergt zahlreiche für Mitochondrien-Komponenten zuständige Gene).

Erkrankung	Merkmale
Alzheimer-Krankheit	fortschreitender Verlust der kognitiven Fähigkeiten
CPEO (chronische progressive externe Ophtalmoplegie)	Lähmung der Augenmuskulatur sowie mitochondriale Myopathie (siehe dort)
Diabetes mellitus	hoher Blutzuckerspiegel, in der Folge verschiedene Komplikationen
Dystonie	Bewegungsstörungen mit Muskelstarre, häufig verbunden mit einer Degeneration der Basalganglien im Gehirn
KSS (Kearns-Sayre-Syndrom)	CPEO mit zusätzlichen Symptomen wie Netzhautzerstörung, Herzerkrankung, Ertaubung, Diabetes und Nierenversagen
Leigh-Syndrom	fortschreitender Verlust motorischer und sprachlicher Fähigkeiten, Verfall der Basalganglien; kann schon im Kindesalter tödlich sein
Lebersches Syndrom (Lebersche erbliche Opticus-Neuropathie)	dauernde oder vorübergehende Erblindung durch Schädigung des Sehnerven
MELAS (mitochondriale Enzephalomyopathie mit Lactat-Azidose und schlaganfall-ähnlichen Episoden)	Funktionsstörungen von Hirngewebe (die oft epilepsieartige Anfälle, vorübergehende Lähmungen und geistigen Verfall verursachen) in Verbindung mit mitochondrialer Myopathie (siehe dort) und hohem, schädlichen Milchsäurespiegel im Blut
MERRF (myoklonische Epilepsie und "Ragged Red Fibers")	epileptische, von Zuckungen begleitete Anfälle und mitochondriale Myopathie (siehe dort); unter Umständen Ertaubung und geistiger Verfall
mitochondriale Myopathie	Muskelschwund, der sich durch Schwäche und geringe Belastbarkeit äußert; im Gewebepräparat oft zerfleddert wirkende rot färbbare Fasern (englisch: ragged red fibers) diese enthalten anomale Mitochondrien, die sich mit einem bestimmten Farbstoff rot färben lassen
NARP (neurogene Muskelschwäche, Ataxie und Retinitis pigmentosa)	Verlust von Muskelkraft und -koordination zusammen mit Degeneration bestimmter Gehirnbereiche und Netzhautzerstörung
Pearson-Syndrom	im Kindesalter Funktionsstörungen des Knochenmarks (dadurch Verlust von Blutzellen) und Versagen der Bauchspeicheldrüse; bei Überlebenden im weiteren Verlauf häufig KSS

Kasten: Mitochondrien-DNA und die Ausbreitung der Menschen

Vergleichende Analysen der Mitochondrien-DNA von Menschen aus aller Welt gaben Aufschluß über die wichtigsten Wanderungbewegungen des anatomisch modernen Menschen sowie über das Alter heutiger Bevölkerungsgruppen auf den Kontinenten. Allerdings gelangen verschiedene Forscherteams je nach Berechnungsmethode zu unterschiedlichen Zahlen.



Nach einem Szenario, das sich auf Befunde meines Labors stützt, entstand Homo sapiens vor etwa 130000 Jahren in Afrika. Im Zuge der ersten großen Wanderungsbewegung hat er vor ungefähr 73000 Jahren Asien besiedelt (roter Pfeil). Eine weitere Gruppe verließ vor rund 51000 Jahren den Nahen Osten und ließ sich in Europa nieder (orangefarbener Pfeil).



Von Asien aus gelangte der frühe moderne Mensch in mehreren Wellen in die Neue Welt. Vor etwa 34000 Jahren wanderten Emigranten über Sibirien nach Alaska und von dort durch Nord- und Mittelamerika bis in den Süden (gelbe Pfeile). Sie waren Vorfahren der ältesten heutigen Indianer wie der Pima in Arizona, der Maya in Mexiko und der Yanomami in Venezuela. In einer zweiten Welle vor ungefähr 15000 Jahren umgingen Emigranten das Innere Sibiriens und wanderten vermutlich entlang der Küste nach Alaska, von wo aus sie sich über Nord- und Südamerika verbreiteten (grüne Pfeile). Aus der Vermischung der Neuankömmlinge mit der ansässigen Bevölkerung gingen Indianer mit amerindischen Sprachen hervor.



Vor rund 9500 Jahren schließlich kamen in einer dritten Welle die Stammväter der Na-Dené-Sprachgruppe aus Sibirien nach Nordamerika; zu dieser Gruppe gehören in Alaska und Nordwestkanada die Athapaska-Stämme (zum Beispiel die Dogrib; blauer Pfeil) und im Südwesten der USA die Apachen und Navajo. Die Wanderungsbewegungen, durch die Inuit (Eskimos) und Aleuten (grauer Pfeil) nach Nordamerika gelangt sind beziehungsweise die Pazifikvölker ihre Inseln erreicht haben (weiße Pfeile), fanden in späterer Zeit statt; sie wurden noch nicht anhand der Mitochondrien-DNA genauer datiert.



Die weltweiten Wanderungen lassen sich durch Analysen der Mitochondrien-DNA nachzeichnen, weil sich darin im Zuge der Zeit ungefährliche Mutationen ansammeln, die in der Population jeweils über die Mutter weitervererbt werden. Wandert eine Gruppe mit Frauen ab, so werden bei ihr schließlich andere Mutationen hinzukommen als bei der verbliebenen Gruppe. Da sich die Populationen nicht mehr vermischen konnten, unterscheiden sich die entsprechenden DNA-Sequenzen auf den einzelnen Kontinenten in charakteristischer Weise. Ordnet man ähnliche Sequenzen auf einem Kontinent erkennbaren Haplogruppen zu, die man dann mit denen anderer Kontinente vergleicht, lassen sich die Verwandtschaftsverhältnisse zwischen Frauen aus verschiedenen Teilen der Welt ermitteln.



Da größere Sequenzvielfalt in der Population ein Zeichen für höheres Alter ist, läßt sich auch ablesen, welche Regionen der Erde als erste besiedelt wurden. Am ältesten sind demnach die afrikanischen Bevölkerungsgruppen; Asiaten, Europäer und amerikanische Ureinwohner zeigen eine in dieser Reihenfolge abnehmende Variationsbreite.



Wann ein Kontinent tatsächlich besiedelt wurde, läßt sich allerdings nur grob abschätzen, denn für solche Berechnungen muß man wissen, wie schnell sich Mutationen in der Mitochondrien-DNA ansammeln. Diese Geschwindigkeit ist relativ konstant, aber nicht genau bekannt. Offenbar ereignet sich etwa alle 2000 bis 3000 Jahre eine bleibende Mutation. Bei den hier angegebenen Daten sind wir von einem Wert ungefähr in der Mitte der Spanne ausgegangen.



Analysen von Mitochondrien-DNA heutiger Menschen lassen auch darauf schließen, daß der frühe Homo sapiens in seinen Einwanderungsgebieten alle älteren Formen der Menschen (darunter den Neandertaler) verdrängt hat. Erst jüngst wurden Fragmente von Mitochondrien-DNA aus Neandertaler-Knochen isoliert; sie stärken die Annahme, daß dieser Menschentypus sich nicht mit den Neuankömmlingen vermischt hat.

Kasten: Mitochondrien-DNA als gerichtsmedizinisches Hilfsmittel

Am 3. September 1996 wurde ein 27jähriger Mann in Cattanooga im US-Bundesstaat Tennessee des Mordes an einer Vierjährigen für schuldig befunden. Überführt wurde er vor allem durch einen Vergleich der Mitochondrien-DNA aus seinem Speichel mit der von Haaren an dem Opfer. Es war der erste Fall, in dem ein Richter in den USA eine Analyse dieser DNA als Beweismittel zugelassen hatte.



Auch zur Identifizierung Verstorbener anhand von Überresten werden solche DNA-Tests zunehmend eingesetzt. Die amerikanische Regierung finanziert beispielsweise ein Programm zur Zuordnung von Skelettfragmenten zu Soldaten, die in Konflikten bis zurück zum Koreakrieg gefallen sind.



Viel Medien-Interesse hatten Analysen geweckt, wonach Knochen, die man 1991 in Rußland exhumierte, tatsächlich zu Zar Nikolaus II. und seiner Familie gehörten. Eine weitere belegte, daß es sich bei einem Mann, der 1882 als Jesse James (Photo) beerdigt wurde, wirklich um den sagenumworbenen Banditen handelte.



Bei solchen Tests vergleicht man die Abfolge der Basenpaare in der Mitochondrien-DNA, insbesondere in der Kontrollregion, die keine Gene enthält (grau im Diagramm der DNA auf Seite 73). Die Sequenzen in diesem Bereich unterscheiden sich in der Regel an mehreren Stellen von Individuum zu Individuum. Wenn beispielsweise diese DNA aus einem Haar, das man bei einem Mord- oder Vergewaltigungsopfer gefunden hat, von der eines Verdächtigen nicht abweicht, stammt das Haar mit großer Wahrscheinlichkeit von dem Beschuldigten. Ganz ähnlich verhält es sich mit der Mitochondrien-DNA aus Knochen eines unbekannten Soldaten: Paßt ihre Sequenz zu der von Geschwistern oder Verwandten aus der mütterlichen Linie (Mitochondrien werden über die Mutter weitervererbt), kann man davon ausgehen, daß es sich um die Überreste des im Krieg vermißten Angehörigen handelt. Sofern ausreichend DNA aus Zellkernen zur Verfügung steht, vergleicht man zwar lieber deren Sequenzen, weil sich darin Ähnlichkeiten und Unterschiede einfacher nachweisen lassen. Vielfach jedoch enthält das verfügbare Material (zum Beispiel eine Haarsträhne, Reste massiver Knochen oder Zähne) keine auswertbare Kern-DNA, während die – haltbarere – Mitochondrien-DNA noch reichlich vorhanden ist.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1997, Seite 70
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH