Zum Erstaunlichsten an der Entwicklung des Nervensystems gehört die Fähigkeit der Nervenfasern, oft weit entfernte Zielorte zu erreichen und so ein neuronales Netz zwischen verschiedenen Hirnregionen zu knüpfen. Dazu müssen die Axone die anzusteuernden Gebiete von anderen Arealen unterscheiden können, gezielt in sie eindringen, dann das Wachstum einstellen und mit den umliegenden Nervenzellen Kontakt aufnehmen. An diesen Vorgängen ist ein regelrechter Cocktail chemischer Substanzen beteiligt. So können füreinander bestimmte Neuronen anhand von Erkennungsmolekülen auf ihren Zellmembranen einander identifizieren. Andere Stoffe helfen den Axonen, sich beim Wachstum über Kontakte mit der extrazellulären Matrix zu orientieren. Schließlich können von den Zielzellen freigesetzte Substanzen die Fasern anlocken.

Auf einen weiteren, höchst ungewöhnlichen Lotsen-Mechanismus für wachsende Nervenfasern sind kürzlich Michael Frotscher an der Universität Freiburg sowie Eduardo Soriano von der Universität Barcelona und ihre Mitarbeiter in Zusammenarbeit mit japanischen und französischen Kollegen gestoßen ("Nature", Band 385, Seite 70). Sie untersuchten die Funktion bestimmter Zellen im Hippocampus, einem seitlichen Ausläufer der Hirnrinde, der tief ins Innere der beiden Schläfenlappen reicht und wegen seiner eingerollten Form auch als Ammonshorn bezeichnet wird. Er ist grundlegend für die Ausbildung des Langzeitgedächtnisses und empfängt seine Signale vor allem von Neuronen aus dem benachbarten entorhinalen Cortex. Deren Fasern wandern während der Hirnentwicklung in zwei Schichten des Hippocampus ein, das äußere Stratum moleculare und das etwas tiefer gelegene Stratum lacunosum-moleculare, wo sie mit bestimmten Fortsätzen (Apikaldendriten) der dortigen Pyramidenzellen und mit den Körnerzellen in Kontakt treten. In beiden Schichten finden sich zudem sogenannte Cajal-Retzius-(CR)-Zellen. Sie gehören zu den ersten Neuronen, die während der Hippocampus-Entwicklung gebildet werden, sterben aber großenteils später wieder ab.

Welche Funktion haben diese temporären Nervenzellen? Auf der Suche nach der Antwort legten Frotscher und Soriano sogenannte Slices des Hippocampus und des entorhinalen Cortex von Mäusen an. Solche organtypischen Zellkulturen mit lebendem, noch funktionsfähigem Gewebe, das in 0,35 Millimeter dünne Scheibchen geschnitten wurde, eignen sich vorzüglich zum Studium zellulärer und molekularer Vorgänge über Zeiträume von mehreren Wochen.

Unter normalen Bedingungen wachsen in den Gewebekulturen ebenso wie im lebenden Tier die Axone aus dem entorhinalen Cortex zum Hippocampus und erreichen ihn nach drei Tagen. Zwei bis vier Tage später innervieren sie das Stratum lacunosum-moleculare und das Stratum moleculare. Diese Faserverbindung wird immer dichter, bleibt aber auf die beiden Schichten beschränkt. Wie elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigten, kommt es auch zu Kontakten mit den CR-Neuronen.

Dieses Entwicklungsmuster änderte sich grundlegend, als die Wissenschaftler Giftstoffe zu den Slices gaben, die selektiv nur die CR-Zellen zerstörten, die umliegenden Pyramiden- und Körnerzellen dagegen verschonten. Unter diesen Umständen wuchsen die meisten entorhinalen Axone zwar noch in den Hippocampus ein, stellten aber so gut wie keinen Kontakt zu den Neuronen in den beiden sonst als Ziel dienenden Schichten her. Die wenigen Axone, die es dennoch taten, waren unterentwickelt, und ihre Enden wiesen fast keine der charakteristischen Verzweigungen auf, die in den Kontrollexperimenten mit unbehandelten Slices und im lebenden Tier zu finden sind. Selbst nach zwei bis drei Wochen hatte keine Innervation stattgefunden.

Demnach haben die CR-Zellen offenbar die alleinige Funktion, den Nervenfasern aus dem entorhinalen Cortex als Wegweiser zu dienen. Weitere Experimente ergaben, daß Nervenfasern, die von anderen Hirnregionen in andere Schichten des Hippocampus einwachsen, von dem Verlust der CR-Zellen nicht beeinträchtigt werden. Demnach führen die CR-Neuronen nur die Axone aus dem entorhinalen Cortex auf den rechten Weg.

Wie aber machen sie das? CR-Zellen bilden das Protein Reelin, das auch in anderen Hirnregionen synthetisiert wird und dort bei der Wanderung von Zellen entlang der Extrazellulärmatrix eine Rolle spielt. Benannt ist es nach Mäusen mit einem Defekt im zugehörigen Gen, die wegen der resultierenden Bewegungsstörung als Reeler-Mutanten bezeichnet werden (nach englisch to reel: taumeln, schwanken). Die Ursache sind Beeinträchtigungen der Zellmigration während der Groß- und Kleinhirnentwicklung.

Werden Slices mit intakten CR-Zellen mit spezifischen Antikörpern behandelt, welche die Funktion von Reelin blockieren, reduziert sich die Innervation des Hippocampus mit Axonen aus dem entorhinalen Cortex um das Drei- bis Vierfache; außerdem verzweigen die Faserenden viel weniger. Beide Defekte finden sich auch in der Reeler-Maus.

Offenbar trägt Reelin also wesentlich zur Leitfunktion der CR-Neuronen bei. Allerdings kann es sie nicht völlig erklären. Denn die Zerstörung der CR-Zellen beeinträchtigt die Hippocampus-Innervation viel stärker als die bloße Reelin-Blockade. Zudem treten die Defekte im Hippo-cam-pus bei den Reeler-Mäusen nur vorübergehend auf; zwölf Tage nach der Geburt sind die Axone aus dem entorhinalen Cortex ebenso gut eingewachsen wie bei gesunden Tieren. Es muß also weitere Substanzen geben, die den Ausfall von Reelin bei diesem Entwicklungsschritt zu kompensieren vermögen; dabei könnte es sich um Neurotrophine oder andere Wachstumsfaktoren handeln. Anscheinend produzieren die CR-Zellen also mehr als ein wegweisendes Protein.

Daß als Leitschienen für Axone eigene Nervenzellen angelegt und nach Erledigung ihrer Aufgabe wieder abgebaut werden, könnte sich als generelles Entwicklungsprinzip erweisen. So scheint es auch im Rückenmark und bei der Leitung von Axonen aus dem Thalamus in die Großhirnrinde temporäre Nervenzellen zu geben, die für bestimmte Innervationen erforderlich sind.



Aus: Spektrum der Wissenschaft 1 / 1998, Seite 25
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