Selbstmord der T4-Helferzellen bei AIDS
Im Verlauf der erworbenen Immunschwächekrankheit AIDS sterben die für ein funktionierendes Immunsystem unerläßlichen T4-Helferzellen massenhaft ab, obwohl nur ein kleiner Bruchteil von ihnen mit dem Erreger infiziert ist. Der Grund dafür scheint zu sein, daß die befallenen Zellen den gesunden die Anweisung geben, sich selbst zu zerstören.
Eine der erstaunlichsten Erkenntnisse der neueren biologischen Forschung ist, daß Zellen über ein internes Selbstmordprogramm verfügen. Wird es aktiviert, sterben sie ab – ein Vorgang, den man nach dem griechischen Wort für Abfallen als Apoptose bezeichnet. Die betreffen-de Zelle beginnt zunächst, sich heftig zu winden und zu verformen; dann wirft ih-re Membran Blasen, der Kern löst sich auf, und das genetische Material – lange Fäden der Erbsubstanz DNA – wird zerstückelt.
So widersinnig die Apoptose auf den ersten Blick scheinen mag, erfüllt sie in vielen Situationen eine wichtige Funktion. Beispielsweise müssen beim Heranwachsen des Organismus oder beim Aufbau des Gehirn- und Nervensystems planmäßig Zellen absterben, um eine bestimmte Form oder spezifische Verknüpfung zu ermöglichen. Ebenso sorgt die Apoptose normalerweise dafür, daß gealterte und veränderte, aber auch mutierte und entartete Zellen sich selbst zerstören, ehe sie dem Körper schaden.
Entsprechend kann ihr Versagen Krankheiten auslösen oder fördern. So scheint bei Krebszellen das Selbsttötungsprogramm außer Kraft gesetzt zu sein. Desgleichen rührt die Zunahme der sogenannten eosinophilen Blutzellen im Verlaufe allergischer Reaktionen vermutlich nicht von einer erhöhten Zellteilungsaktivität, sondern von einer blockierten Apoptose her.
Generell scheint die Toleranz des Immunsystems gegenüber körpereigenem Gewebe wesentlich darauf zu beruhen, daß die Vorläuferzellen von solchen T-Lymphocyten, die sich gegen den eigenen Organismus wenden würden, während des Heranreifens in der Thymusdrüse dazu gebracht werden, sich selbst zu zerstören. Ein sinnvoller Zweck der Apoptose ist auch, nach dem Ende einer normalen Abwehrreaktion die gegen den akuten Krankheitserreger in großen Mengen gebildeten und nun nutzlosen Immunzellen wieder zu beseitigen.
Ähnlich wie andere Signale wird auch das für den programmierten Zelltod in einer Kaskade von ineinandergreifenden Reaktionen an den Zielort in der Zelle geleitet. Die einzelnen Glieder dieser Kette sind freilich erst teilweise erforscht. Immerhin kennt man einige Proteine, die den Zelltod auslösen, sowie andere, die ihm entgegenwirken.
Ein wichtiges Kettenglied entdeckten Peter Krammer und seine Mitarbeiter am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg schon 1989. Es handelt sich um den Rezeptor APO-1 (auch Fas oder neuerdings CD95 genannt). Die Wissenschaftler erzeugten einen monoklonalen Antikörper, der sich spezifisch an dieses glykosilierte (mit Zuckerresten bestückte) Membranprotein heftet. Seine Anlagerung löste in T-Zellen, die für Apoptose empfänglich waren (also keine Apoptose-Antagonisten herstellten), das Todesprogramm aus.
Im Jahre 1992 klonierten dann Shigekazu Nagata und seine Mitarbeiter am Biowissenschaftlichen Institut in Osaka (Japan) das Gen für das Protein, das normalerweise an diesen Rezeptor andockt und ihn dabei aktiviert: den sogenannten Fas-Liganden ("Cell", Band 74, Seite 845). Er scheint aus drei identischen Untereinheiten zu bestehen und sich erst dann anzuheften, wenn sich drei Rezeptormoleküle, die auf der Membran frei beweglich sind, zusammengelagert haben. Eine hohe Dichte der Rezeptormoleküle an der Zelloberfläche ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Einleitung der Apoptose.
War der programmierte Zelltod als Faktor bei Krebs und Autoimmunkrankheiten schon interessant genug, so verleihen ihm neueste Erkenntnisse, wonach er auch bei der Immunschwächekrankheit AIDS eine zentrale Rolle spielen könn-te, zusätzliche Brisanz. Der AIDS-Erreger, das Human-Immunschwäche-Virus (HIV), befällt die sogenannten T4-Helferzellen und dezimiert sie mit der Zeit, so daß die Körperabwehr schließlich zusammenbricht. Rätselhaft war bislang, wie das Massensterben dieser Zellen zustande kommt, obwohl selbst bei schwerkranken AIDS-Patienten allenfalls jede hundertste das tödliche Virus zu enthalten scheint. Würden die befallenen Zellen den nicht infizierten quasi einen Selbstmordbefehl schicken, ließe sich dieser Widerspruch erklären.
Tatsächlich fand Krammer bei Experimenten an Zellkulturen überzeugende Belege für diese Vermutung ("Nature", Band 375, Seiten 497 bis 500, 8. Juni 1995). Danach fungiert offenbar das Trans-Aktivatorprotein Tat des HI-Virus als Todesbote, den befallene Zellen ausscheiden. Generell produzieren T4-Zellen, die durch Kontakt mit einem Antigen aktiviert wurden, sowohl den CD95-Rezeptor als auch den zugehörigen Fas-Liganden in kleinen Mengen. Die Heidelberger Forscher entdeckten jedoch, daß sie in Gegenwart des Tat-Proteins wesentlich mehr Boten-RNA (mRNA) für den Liganden bilden als normal.
Daß dies entscheidend für den verstärkten Zelltod ist, erwies die Gegenprobe. Gaben die Wissenschaftler nämlich außer Tat auch Antikörperteile zu, die den CD95-Rezeptor blockieren, blieb die Apoptose im normalen niedrigen Rahmen. Dieselbe Hemmwirkung hatte die Zugabe von löslichem Rezeptor, der den Liganden abfing. Des weiteren stellten die Forscher fest, daß schon eine Konzentration des Tat-Proteins, wie sie auch im Blut von HIV-Infizierten vorliegt, bei den Zellkultur-Experimenten genügt, nicht infizierte Zellen zum massenhaften Selbstmord zu veranlassen.
Eine verhängnisvolle Helferfunktion kommt dabei dem gp120-Protein von HIV zu. Es ist ein Baustein der Virushülle und bindet sich an den CD4-Rezeptor der T4-Zellen. Damit aktiviert es sie und schaltet unter anderem die Synthese des Fas-Liganden an. Das Tat-Protein kann dessen Produktion dann stark beschleunigen und so schließlich die Apoptose auslösen.
Krammer und seine Kollegen erhoffen sich von diesen Erkenntnissen einen neuen Ansatz in der AIDS-Therapie. Wenn es gelänge, die Aufnahme des Tat-Proteins in nicht infizierte T-Zellen zu blockieren, ließe sich deren fatale massenhafte Zerstörung möglicherweise verhindern. Die Bedeutung dieser Arbeiten wird auch dadurch unterstrichen, daß Krammer und Nagata für ihre herausragenden Beiträge zur Aufklärung des programmierten Zelltodes im vergangenen Oktober den mit 100000 DM dotierten Robert-Koch-Preis für das Jahr 1995 erhielten.
Aus: Spektrum der Wissenschaft 1 / 1996, Seite 35
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
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