Adjuvanzien: Warum der Novavax-Impfstoff einen Wirkverstärker braucht

Anders als die bisherigen Impfungen funktioniert das neue Vakzin nach einem klassischen Wirkprinzip. Deswegen ziehen viele Menschen es den Erbgut-Impfstoffen vor - wohl zu Unrecht.

von Frederik Jötten

Patientin und Arzt während einer Impfung — © Halfpoint / Getty Images / iStock (Ausschnitt)

Auf den ersten proteinbasierten Impfstoff gegen Sars-CoV-2 warten keineswegs nur Menschen, die sich vor den bislang zugelassenen genetischen Impfstoffen fürchten. Auch Fachleute wie STIKO-Präsident Thomas Mertens erwarten viel von solchen Präparaten. Er sehe dem Impfstoff von Novavax »mit großen Hoffnungen entgegen«, sagte er im Juni. Die Effektivität ist anscheinend ähnlich hoch wie die der mRNA-Impfstoffe und höher als bei den Vektorimpfstoffen. Eine im »New England Journal of Medicine« erschienene Studie mit 15 000 Probanden in England zeigte eine im Vergleich zur Kontrollgruppe rund 90 Prozent verringerte Wahrscheinlichkeit, sich mit der Alpha-Variante von Sars-CoV-2 anzustecken. Gleichzeitig waren die direkten Impfnebenwirkungen beim Novavax-Kandidaten in der Phase-III-Studie viel geringer als bei den mRNA-Impfstoffen. Der US-Hersteller ist im Zulassungsprozess unter den proteinbasierten Impfstoffen am weitesten fortgeschritten, in der europäischen Union läuft das Zulassungsverfahren im Rolling-Review-Prozess schon seit Februar 2021. Die EU-Kommission hat sich für den Fall der Zulassung 200 Millionen Dosen gesichert.

Der Eindruck, dass es sich dabei im Gegensatz zu mRNA- und Vektorimpfstoffen um eine »klassische« Technologie handelt, täuscht allerdings ein wenig. Die Firma selbst spricht von einer »innovativen firmeneigenen rekombinanten Nanopartikel«-Technologie. Das Vakzin wird in Insektenzellkulturen hergestellt – am Ende sind bis zu 14 Spike-Proteine von Sars-CoV-2 über eine verbindende Basis aneinandergekoppelt, eine Abbildung des Unternehmens zeigt einen kugelförmigen Nanopartikel. Für das Immunsystem gleicht das Konstrukt einem Virus, man spricht von »virus-like particle«.

Die Rolle der Adjuvanzien

Es gibt aber einen entscheidenden Unterschied: Die Nanopartikel enthalten keine Erbsubstanz, und dadurch verursacht diese Impfung weniger Nebenwirkungen, denn RNA oder DNA, die in echten Erregern enthalten sind, verursachen eine heftige Impfreaktion. Dass diese bei proteinbasierten Impfstoffen schwächer ausfällt, ist jedoch nicht nur ein Vorteil. Sie weist auf die geringere Aktivierung der angeborenen Immunantwort hin – und diese befördert auch die Antikörperproduktion. »Bei stark aufgereinigten Impfstoffen fällt weg, was oft zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems führt – zum Beispiel die Reste von Erbsubstanz«, sagt Eberhard Hildt, Leiter der Abteilung Virologie am Paul-Ehrlich-Institut (PEI), der deutschen Zulassungsbehörde für Impfstoffe.

Wegen dieser geringeren Aktivierung werden diesen und vergleichbaren Impfstoffen häufig Wirkverstärker, auch Adjuvanzien genannt, zugesetzt. »Viele werden seit Jahrzehnten verwendet und haben ein gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis«, sagt Hildt. So etwa die Aluminiumsalze, die zum Beispiel in Vakzinen gegen Keuchhusten, Tetanus und Diphtherie millionenfach verimpft wurden und werden. Zwar behaupten Impfgegner, Aluminiumsalze in Impfstoffen seien gesundheitsschädlich. Tatsächlich fanden Metastudien jedoch keinen Zusammenhang mit dauerhaften oder schwer wiegenden Nebenwirkungen oder mit Allergien.

Die zweite große Gruppe der Adjuvanzien sind die Öl-in-Wasser-Gemische, jeweils mit dem Hauptbestandteil Squalen, einem natürlich auch im Menschen vorkommenden ungesättigten Kohlenwasserstoff. Neuere Adjuvanzien enthalten oft Saponine, die auch Novavax für den Covid-19-Impfstoff verwendet. Bei Novavax sind diese allerdings in völlig neuer Form enthalten, nämlich in Form von Nanopartikeln, die aus Saponinen einerseits und herkömmlichen Membranbestandteilen, den Phospholipiden, andererseits bestehen.

Bewährtes Prinzip in neuer Form

Doch all diese Wirkverstärker haben eine kuriose Gemeinsamkeit: Niemand versteht so recht, wie sie wirken. »Novavax verwendet einen Wirkverstärker aus einem Seifenbaumextrakt, von dem wir nicht genau wissen, worauf seine Wirkung beruht«, sagt Christian Münz, Professor für virale Immunbiologie an der Universität Zürich. Er gehe aber nicht davon aus, dass dieser unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft, sagt der Forscher. Saponine werden seit mehr als zehn Jahren in anderen Adjuvanzien eingesetzt.

»Novavax verwendet einen Wirkverstärker, von dem wir nicht genau wissen, worauf seine Wirkung beruht«Christian Münz

Umso bemerkenswerter ist, dass darüber bei den neuartigen Impfstoffen deutlich mehr bekannt ist. »Bei den mRNA-Impfstoffen wissen wir ziemlich genau, wie der Adjuvans-Effekt zu Stande kommt – durch Bindung der RNA an Toll- und RIG-I-Like-Rezeptoren innerhalb der Zelle wird das angeborene Immunsystem aktiviert«, sagt Christian Münz. Auf ähnliche Weise wirkt DNA. Sie bindet an andere Rezeptoren als RNA, aktiviert aber die gleichen Stoffwechselwege. Tatsächlich aktiviert Erbsubstanz das Immunsystem so stark, dass es mittlerweile schon einen Impfstoff gegen Hepatitis B gibt, dem als Adjuvans DNA beigemengt wird.

Das Adjuvans des proteinbasierten Novavax-Impfstoffs ist allerdings anscheinend sehr effektiv, darauf deutet die hohe Wirksamkeit in den Studien hin. Es kann aber ein Problem von Protein-Impfstoffen nicht lösen: Sie gelangen weder in normale Körperzellen noch vermehren sie sich dort. Dadurch fehlt die Stimulation des zweiten Arms des Immunsystems – der zellulären Abwehr.

Weniger wirksam gegen Varianten?

Denn jede Zelle präsentiert auf ihrer Oberfläche Proteinfragmente für das Immunsystem – quasi als Spiegel dessen, was in ihrem Inneren vorgeht. Vermehren sich dort Viren, erkennen spezifische zytotoxische T-Zellen das und töten die befallene Zelle. Eine Impfung kann die Bildung jener T-Killerzellen und entsprechender Gedächtniszellen initiieren – sofern der Impfstoff eben in Körperzellen hineinkommt. Vektor- und mRNA-Impfstoffe schaffen das.

»Mit den proteinbasierten Impfstoffen stimuliert man dagegen die zytotoxischen T-Zellen kaum und stattdessen vor allem die Antikörperantwort«, sagt Christian Münz. »Das macht es leichter für das Virus, gegen diese Impfstoffe resistent zu werden, weil die Immunantwort nicht so breit aufgestellt ist.« Das erklärt womöglich auch die Ergebnisse einer Phase-III-Studie in Südafrika. Dort lag die Effektivität des Novavax-Impfstoffs gegenüber symptomatischen Sars-CoV-2-Infektionen nur noch bei 50 Prozent – womöglich, weil dort schon die Beta-Variante von Sars-CoV-2 dominierte, die den neutralisierenden Antikörpern von allen Varianten am besten entgeht.