Erstmals seit 18 Jahren hat die US-Gesundheitsbehörde FDA am 7. Juni 2021 ein neues Medikament gegen die Alzheimerkrankheit zugelassen. Eine willkommene Neuigkeit zumindest für einige Patientinnen und Patienten, die auf ein Mittel gegen die bislang unheilbare Erkrankung hoffen. Für viele Forschende dagegen war die Nachricht eine Überraschung, vielfach gar eine Enttäuschung.

Aducanumab – so heißt das Medikament der Biotechnologie-Firma Biogen in Cambridge, Massachusetts – ist der erste zugelassene Wirkstoff, der eine mutmaßliche Ursache der Krankheit bekämpfen soll und nicht nur ihre Symptome. Hoch umstritten allerdings ist, ob dies die erhoffte Wirkung hat. Mit der offiziellen Zulassung wird das nun noch intensiver debattiert. Viele Fachleute, darunter ein unabhängiges Gremium von Neurologen und Biostatistikern, haben der FDA gegenüber deutlich gemacht, dass sie die Wirksamkeit für ungesichert halten. Die Daten der klinischen Studien würden nicht zeigen, dass Aducanumab den kognitiven Verfall verlangsamen könne. Dass sich die FDA bei ihrer Entscheidung nun auf ein alternatives Maß für Wirksamkeit stütze, schaffe einen gefährlichen Präzedenzfall, heißt es.

Aktuelle Alzheimermedikamente behandeln nur die Krankheitssymptome, verzögern zum Beispiel den Gedächtnisverlust um einige Monate. Aducanumab dagegen beseitigt Verklumpungen des Proteins Beta-Amyloid im Gehirn. Diese Plaques werden häufig als Ursache der Krankheit genannt. Dass der Wirkstoff sie reduzieren kann, war für die FDA der entscheidende Punkt, dem Medikament die Zulassung zu erteilen.

Kein sonderlich belastbares Argument, sagt etwa Jason Karlawish, Geriater und Kodirektor des Penn Memory Center in Philadelphia. Zwar dominiere die Amyloid-Hypothese seit Jahrzehnten die Forschung. Aber dass umgekehrt eine Verringerung der Plaque-Werte zu besseren Hirnleistungen führe, dafür sei die Beweislage »bestenfalls dünn«, sagt Karlawish.

Die Zulassung als Impuls für die Forschung?

Doch manche Betroffene suchen verzweifelt nach allem, was die unheilbare und stetig fortschreitende Krankheit lindern könnte. Schätzungen zufolge haben weltweit 35 Millionen Menschen diese Form der Demenz.

»Die Geschichte zeigt: Wenn das erste Medikament einer neuen Kategorie zugelassen wird, belebt es das Feld, regt zu Investitionen an und ermutigt allgemein zu Innovationen«, sagte in einer Stellungnahme Maria Carrillo, leitende Wissenschaftlerin der Alzheimer's Association, einer Patientenvertretung in Chicago. »Wir sind hoffnungsvoll, und dies ist der Anfang – sowohl für dieses Medikament als auch für bessere Behandlungen für die Alzheimerkrankheit.«

»Dies wird die Forschungsgemeinschaft um 10 bis 20 Jahre zurückwerfen«George Perry, Neurobiologe

Andere befürchten eher den gegenteiligen Effekt. Alzheimerpatienten könnten etwa aus laufenden klinischen Studien aussteigen, um Aducanumab zu nehmen, sagt Karlawish. Wenn bereits der Nachweis einer amyloidsenkenden Wirkung ausreicht, um die Zulassung zu erhalten, brechen Pharmafirmen womöglich die Entwicklung von Medikamenten ab, die auf alternative Wirkmechanismen setzen. Die wichtige Suche nach Substanzen, die klare kognitive Verbesserungen für die Patienten bringen, könnte ins Stocken geraten.

»Dies wird die Forschungsgemeinschaft um 10 bis 20 Jahre zurückwerfen«, sagt George Perry, ein Neurobiologe an der University of Texas in San Antonio, der der Amyloid-Hypothese generell skeptisch gegenübersteht.

Eine Achterbahnfahrt durch die klinischen Studien

Aducanumab, ein intravenös zu verabreichender Antikörper, ist der jüngste in einer langen Reihe von Therapiekandidaten, die auf die Bekämpfung von Amyloid-Plaques abzielen. Keiner davon hat bisher die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten nachweislich verbessert, weshalb nach wie vor fraglich ist, ob die Verklumpungen überhaupt das richtige Ziel für ein Medikament sind, welchen Wirkstoff man am besten dafür nimmt, welche Dosierung und sogar welche Betroffenen.

»Das Problem der meisten Amyloid-Studien ist, dass sie nichts widerlegt haben«, sagt Bart De Strooper, Direktor des UK Dementia Research Institute. »Sie haben nur bewiesen, dass ein bestimmtes Medikament, auf die und die Art angewendet, nicht funktioniert.«

Problematisch ist für viele Fachleute im Fall von Aducanumab zudem, dass sein Weg durch die klinischen Studien keineswegs geradlinig war. Am Ende stand ein unvollständiger und unveröffentlichter Datensatz.

Die Zulassung der FDA basiert auf Daten aus zwei Phase-III-Studien. Im März 2019 warfen Forschende einen ersten Blick auf Zwischenergebnisse, während diese Studien – die an Alzheimerpatienten im Frühstadium durchgeführt wurden – noch liefen. Sie kamen zu dem Schluss, dass ein Erfolg unwahrscheinlich sei, und Biogen brach beide Studien vorzeitig ab.

Monate später holte die Biotech-Firma den Antikörper wieder aus der Schublade. Eine Reanalyse der Daten hatte gezeigt: Betrachtet man nur die Untergruppe der Patienten, die die höchste Dosis erhalten hatten, dann findet sich eben doch eine statistisch signifikante Verlangsamung des kognitiven Abbaus. Bei niedrigen Dosen zeigte Aducanumab in dieser Studie dagegen keinen Nutzen; ebenso in der parallel durchgeführten Studie. Dort nützte das Medikament bei keiner Dosis.

»Als würde man mit einer Schrotflinte auf eine Scheune schießen und dann eine Zielscheibe um die Einschusslöcher malen«Scott Emerson, Biostatistiker

Für Paul Aisen, Direktor des Alzheimer's Therapeutic Research Institute der University of Southern California, spricht die Gesamtheit der Daten für eine Zulassung. »Aducanumab ist eine wirksame Therapie«, sagt Aisen, der für Biogen beratend tätig ist, »aber dies war ein problematischer Datensatz. Die Situation war sehr angespannt.«

Einhelliges Votum kontra Aducanumab

Diese Spannungen waren etwa im November 2020 bei einem FDA-Treffen spürbar. Ein unabhängiges Expertengremium, das die FDA berät, gab seine Einschätzung zu den Daten ab und argumentierte entschieden gegen die Behauptung von Biogen, dass die in Teilen positiven Befunde mehr Gewicht hätten als die negativen. Das sei, als würde man »mit einer Schrotflinte auf eine Scheune schießen und dann eine Zielscheibe um die Einschusslöcher malen«, sagte Scott Emerson, Biostatistiker von der University of Washington und Mitglied des Gremiums.

Die Daten zeigten zudem, dass Aducanumab nicht zu vernachlässigende Nebenwirkungen hat. Etwa 40 Prozent der behandelten Patienten in den beiden Phase-III-Studien entwickelten eine Hirnschwellung. Das führte zwar in der Regel nicht zu Krankheitssymptomen, aber man benötigt dennoch regelmäßige Hirnscans, um gefährliche Komplikationen zu vermeiden – eine Belastung für Patienten, Neurologen und Gesundheitssysteme.

Auf der Sitzung im November stimmten schließlich zehn von elf Mitgliedern des Gremiums dafür, die vorgelegten Daten nicht als Beweis für die Wirksamkeit von Aducanumab anzusehen; ein weiteres Mitglied enthielt sich. Im Juni 2021 Woche kam die FDA zum gegenteiligen Schluss.

Erst die Zulassung, dann der Wirknachweis?

Als Bedingung für die FDA-Zulassung – die nach den Regeln des beschleunigten Zulassungsprogramms der Behörde verläuft – muss Biogen nun eine »Post-Marketing-Studie« durchführen, um zu bestätigen, dass das Medikament die Kognition verbessern kann. Wann und wie diese Studie stattfinden wird, wurde noch nicht bekannt gegeben. Biogen hat bis zu neun Jahre Zeit, um die Studie abzuschließen.

Beobachter der Branche sehen das mit Sorge. »Die Erfahrung zeigt: Das System der beschleunigten Zulassung liefert nicht zwangsläufig schnelle und qualitativ hochwertige Wirknachweise nach der Marktzulassung«, sagt Aaron Kesselheim, der an der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, Pharmakoökonomie studiert und Mitglied des FDA-Gremiums war, das Aducanumab diskutierte.

Die Entscheidung der FDA, nach einer solchen Achterbahnfahrt durch das klinische Studienprogramm, Aducanumab im beschleunigten Verfahren zuzulassen, droht weitreichende Konsequenzen zu haben. Pharmafirmen könnten sich dazu animiert fühlen, ihre Medikamente künftig auf diesem Weg durch die Zulassung zu schleusen, wenn die Datenlage aus den Studien miserabel sei, meint Kesselheim.

Ein Topseller mit Ansage

Biogen kann sich dank der Aducanumab-Zulassung auf einen großen Gewinn freuen; der Aktienkurs des Unternehmens sprang nach der Entscheidung um 40 Prozent in die Höhe.

Einige Fachleute hatten erwartet, dass die FDA den Antikörper nur für Patienten im Frühstadium der Krankheit zulassen würde, aber die Behörde hat den Einsatz nicht eingeschränkt – jeder Alzheimerpatient kann ihn erhalten, laut Biogen für rund 56 000 US-Dollar pro Jahr und Person (etwa 46 000 Euro). Wenn fünf Prozent der sechs Millionen Alzheimerpatienten in den USA die Behandlung erhalten, würde der Umsatz des Medikaments fast 17 Milliarden US-Dollar pro Jahr erreichen. Damit wäre es das derzeit zweitumsatzstärkste Medikament.

Gemäß einer Schätzung des gemeinnützigen Institute for Clinical and Economic Review würde Biogen bei einem Preis zwischen 2560 und 8300 Dollar pro Jahr (2100 und 6808 Euro) kostendeckend arbeiten.

Die Zulassung wird wohl auch zu Verwerfungen bei der weiteren Entwicklung von Alzheimermedikamenten führen, davon sind Forscherinnen und Forscher überzeugt. Anti-Amyloid-Medikamente werden vermutlich hoch im Kurs stehen. Die Pharmafirmen Eli Lilly, Roche und Eisai befinden sich bereits in Phase-III-Studien mit entsprechenden Antikörpern. Auch sie könnten nun allein mit dem Nachweis einer amyloidsenkenden Wirkung Zulassungen erhalten. Ob sich ihre Produkte ebenfalls förderlich auf die Kognition auswirken, spielt dann keine entscheidende Rolle.

Und das, obwohl die Forschungsgemeinschaft gerade erst begonnen hatte, sich auf andere Wirkstoffziele zu konzentrieren. Mehr als zehn Medikamentenkandidaten, die sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden, zielen darauf ab, ein anderes toxisches Protein, das Tau, aus dem Gehirn zu entfernen. Für Experten wie David Knopman, Neurologe an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, bleibt dann nur zu hoffen, dass diese Bemühungen nicht durch den Sieg von Aducanumab ins Stocken geraten. »Wir müssen uns andere Ziele ansehen«, sagt er.