Alzheimer: Weitere Schritte wider das Vergessen

Drei neue Forschungsergebnisse bringen die Wissenschaft dem Verständnis der Alzheimerschen Krankheit ein Stück näher. Zwei Gene, in denen Mutationen zu einem erhöhten Krankheitsrisiko führen, konnten lokalisiert werden, und ein Protein, das am vorzeitigen Tod von Nervenzellen beteiligt ist, wurde identifiziert.

Die Alzheimer-Krankheit ist bei älteren Menschen der häufigste Grund für Demenz, den allgemeinen geistigen Verfall. Rund drei Prozent der Bevölkerung über 65 Jahren und zehn Prozent aller über 85jährigen leiden an ihr. In den Frühstadien kommt es zu Gedächtnisschwäche, depressiver Verstimmung und Sprachstörungen. Es folgen Reizbarkeit, Ängstlichkeit sowie vollständiger Sprachverlust, bis in den fortgeschrittenen Stadien auch einfache motorische Leistungen wie Schlucken nicht mehr möglich sind. Schließlich stirbt der Patient.

Sicher diagnostizieren läßt sich die Krankheit erst in einer Autopsie. Typisch sind Knäuel von Neurofibrillen (fädige Strukturen im Cytoplasma der Nervenzellen), zahlreiche Amyloidplaques (Klumpen degenerierter Zellen, Bild 112K) sowie Bereiche, in denen Nervenzellen verloren gegangen sind. Die Plaques enthalten das neurotoxische Amyloid-b-Peptid (Ab), das sich in dem Raum zwischen den Zellen ansammelt.
Doch Amyloid-b scheint die Neuronen auch von innen zu schädigen. Shi Du Yan und seine Kollegen von den Departments of Pathology, Surgery, Physiology and Cellular Biophysics der Columbia University konnten nun zeigen, daß ein Protein mit dem Kurznamen ERAB (endoplasmic reticulum-associated Ab binding protein) an interzellulares Amyloid-b bindet (Nature 389, Seite 689). ERAB ist ein normaler Bestandteil des Gewebes, doch in kranken Nervenzellen tritt es verstärkt auf. Seine natürliche Funktion ist noch unklar, möglicherweise handelt es sich um eine Dehydrogenase, die an der Synthese von Steroiden (zu dieser Gruppe von Substanzen gehört zum Beispiel Cholesterin) beteiligt ist. Wird in Zellkulturen die Herstellung von ERAB unterdrückt, nimmt auch der toxische Effekt von Amyloid-b ab. Umgekehrt nimmt er zu, wenn die Produktion steigt.

Zwei Formen der Alzheimer-Krankheit werden unterschieden: die eine tritt früh auf, während die häufigere Variante erst in späteren Lebensjahren einsetzt. Für diese späte Form wurde bereits 1993 ein Gen gefunden, das in fast der Hälfte der Krankheitsfälle eine Mutation trägt. Jetzt hat das gleiche Team von Wissenschaftlern von der Duke University, das dieses erste Gen für spät einsetzendes Alzheimer gefunden hat, noch ein zweites Gen für die gleiche Form der Krankheit lokalisiert. Beide Gene sind jedoch unabhängig voneinander tätig.

Das erste Gen ist auf dem Chromosom 19 zu finden. Es stellt den Bauplan für ein Protein namens Apolipoprotein E (ApoE) dar. ApoE ist am Transport von Cholesterin, einem wichtigen Bestandteil der Membran, beteiligt. Doch das ApoE-Gen kommt in unterschiedlichen Versionen vor, und Menschen, die eine bestimmte Variante (ApoE4) tragen, haben ein sehr viel höheres Risiko, im Alter an Alzheimer zu erkranken. Der genaue Mechanismus, wie die Veränderungen schließlich den Ausbruch der Krankheit bewirken, ist noch unbekannt. Bisher konnten die Forscher nachweisen, daß die Mutation im ApoE-Gen mit annähernd 50 Prozent der späten Alzheimer-Fälle verbunden war.
Das Oxford Project to Investigate Memory and Aging (OPTIMA)-Team unter der Leitung von Professor David Smith hat entdeckt, daß das Gen für die Butyrylcholinesterase mit dem ApoE-Gen interagiert, wodurch das Risiko einer Erkrankung stark ansteigt (Human Molecular Genetics 6, Seite 1933). Bei der Esterase handelt es sich um ein Protein, welches in den Amyloidplaques und Neurofibrillenknäueln vorkommt. Ältere Menschen, die sowohl die Variante K dieses Gens als auch die Form E4 des Apo-Gens tragen, bekommen mit 30fach höherer Wahrscheinlichkeit Alzheimer, als Personen mit anderen Versionen der Gene.

Um weitere Alzheimer-Gene zu finden, verglichen Wissenschaftler von der Duke University die DNA von über 400 Menschen aus 52 Familien, in denen die Krankheit auftrat. Dabei fanden sie eine Region auf dem Chromosom 12, die bei spät Erkrankten anders aussah als bei gesunden Menschen (Journal of the American Medical Association, 15. Oktober 1997). Nach ihren Schätzungen könnte das Gen in diesem Bereich an circa 15 Prozent der Fälle beteiligt sein. Zwar ist es bisher noch nicht gelungen, es zu isolieren und seine Eigenschaften zu studieren, doch kann die Suche jetzt auf ein Prozent des menschlichen Genoms eingeschränkt werden, bis schließlich das gesuchte Gen gefunden ist.

„Dieses Ergebnis ist ein weiteres Teil in dem komlizierten genetischen Puzzle, mit dessen Hilfe wir vorhersagen möchten, wer möglicherweise die Alzheimer-Krankheit bekommt," sagte Margaret Pericak-Vance vom Duke University Medical Center in Chicago, die Hauptautorin der Studie. „Schritt für Schritt setzen wir ein Bild zusammen, das uns zeigt, wie Umwelteinflüsse und genetische Voraussetzungen zusammen Alzheimer auslösen."
Sie hofft, daß sich später wirksame Behandlungsmethoden und eventuell sogar Heilverfahren entwickeln lassen, sobald die genetischen Grundlagen bekannt sind.

Artikel in Spektrum der Wissenschaft zum Thema Alzheimer-Krankheit:

Wolfgang Streit: Das Immunsystem des Gehirns, Spektrum der Wissenschaft 1/96, Seite 80
Maika Grummt: Erkenntnisse zum Vergessen – ein neues Modell der Alzheimer-Krankheit, Spektrum der Wissenschaft 6/93, Seite 21
Dennis J. Selkoe: Alterndes Gehirn – alternder Geist, Spektrum der Wissenschaft 11/92, Seite 124
Dennis J. Selkoe: Amyloid-Protein und Alzheimersche Krankheit, Spektrum der Wissenschaft 1/92, Seite 56
Richard Wurtmann: Die Alzheimersche Krankheit, Spektrum der Wissenschaft 3/85, Seite 84

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