Dass seit Anfang 2021 die ersten Impfstoffe gegen Covid-19 verfügbar sind, war ein wichtiger Wendepunkt im Kampf gegen die Pandemie. Ein weiterer Meilenstein wurde Ende 2021 passiert: Gleich zwei oral verabreichte antivirale Medikamente – Molnupiravir und Paxlovid – bekamen ihre Zulassung. Sie könnten in Kürze dazu beitragen, dass weniger Menschen wegen Covid-19 ins Krankenhaus müssen oder gar daran sterben. Doch kaum dass die neuen Tabletten in die Apotheken kommen, geht die Suche nach Wirkstoffen los, die sie einmal ersetzen könnten.

»Das ist unsere erste Generation von antiviralen Mitteln gegen Coronaviren«, sagt Sara Cherry, Immunologin an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania in Philadelphia. »Aber die Erfahrung mit Virostatika gegen Hepatitis C oder HIV zeigt, dass wir mit der Zeit immer besser werden.«

Klinischen Studien zufolge senkt Molnupiravir, das von der Pharmafirma Merck in Kenilworth, New Jersey, und dem Biotechnologieunternehmen Ridgeback Biotherapeutics in Miami, Florida, entwickelt wurde, die Zahl der Krankenhausaufenthalte und Todesfälle um 30 Prozent, verglichen mit Patienten, die Placebos einnahmen. Mit Paxlovid (Nirmatrelvir und Ritonavir) von Pfizer in New York konnten Krankenhausaufenthalte und Todesfälle um 89 Prozent gesenkt werden. Die britischen Aufsichtsbehörden genehmigten Molnupiravir im November und Paxlovid im Dezember, die US-Aufsichtsbehörden erteilten ihnen im Dezember eine Notfallzulassung, andere Länder sind inzwischen gefolgt. Viele verhandeln nun mit den Herstellern über den Kauf von großen Chargen oder suchen nach Wegen, Generika im eigenen Land zu produzieren.

Im Moment sind die Tabletten knapp, die Produktion wird gerade erst hochgefahren. Sobald die Medikamente in größerem Umfang zur Verfügung stehen – und sofern sich die Daten aus den klinischen Studien bestätigen –, dürften sie zu einem wichtigen Instrument bei der Verhinderung schwerer Covid-Verläufe werden, sagt Cherry.

Ein Wettlauf gegen die Resistenz

Sie kommen zu einem Zeitpunkt, an dem ein Land nach dem anderen von der Omikron-Welle erfasst wird. Bei der enormen Replikationsrate dieser Variante herrschen günstige Bedingungen für die Entstehung neuer Mutationen – darunter auch solche, die resistent gegen die neuen antiviralen Wirkstoffe der ersten Generation sind. Ob es wirklich dazu komme, sei aktuell noch ungewiss, sagt Tim Sheahan, Experte für Coronaviren an der University of North Carolina in Chapel Hill. Weil die Infektion zumeist akut verläuft, bleibe dem Erreger relativ wenig Zeit, um resistenzfördernde Mutationen anzuhäufen.

Trotzdem besteht immer die Gefahr einer Resistenzbildung. Sie ist besonders groß bei »Monotherapien« wie Molnupiravir und Paxlovid, die jeweils nur einen Teil des Virus angreifen. Deshalb müssten unbedingt neue antivirale Medikamente entwickelt werden, sagt Sheahan: solche, die auf verschiedene Angriffspunkte zielen oder mit anderen kombiniert werden können, um das Virus an mehreren Fronten anzugreifen.

Erfolgreiche Virostatika zielen in der Regel auf zwei Schlüsselkomponenten der biologischen Maschinerie eines Virus ab, eine Polymerase und eine Protease, die beide für die Virusreplikation unerlässlich sind. Die aktuellen Covid-Wirkstoffe bilden da keine Ausnahme: Paxlovid hemmt die Hauptprotease von Sars-CoV-2, während Molnupiravir die RNA-Polymerase des Virus dazu bringt, einen Teil des Medikaments in die RNA des Virus einzubauen, wodurch so viele Fehler entstehen, dass das Virus nicht überleben kann. Ein drittes Medikament – Remdesivir, entwickelt von Gilead mit Sitz im kalifornischen Foster City – hemmt die RNA-Polymerase direkt. Sein Nachteil ist der hohe Preis und dass es an drei aufeinander folgenden Tagen per Infusion verabreicht werden muss. Darum kommt es für viele Coronapatientinnen und -patienten weltweit nicht in Frage.

Der Trick mit den Kopierfehlern, den Molnupiravir einsetzt, macht es womöglich zu gar keinem guten Kandidaten für eine Kombinationstherapie, sagt Luis Schang, Virologe an der Cornell University in Ithaca, New York. Denn wenn die Behandlung das Virus bei einem Patienten nicht vollständig beseitigt, könnten einige der RNA-Fehler, die Molnupiravir erzeugt hat, dem Virus unbeabsichtigt eine Resistenz gegen das andere Medikament in der Kombination verleihen. Ganz oben auf der Wunschliste stehe darum ein Medikament, dass die RNA-Polymerase wirksam blockiert und zusammen mit einem Protease-Inhibitor wie Paxlovid eingesetzt werden könnte, sagt er. Eine Option ist vielleicht die orale Variante von Remdesivir, die Gilead derzeit testet.

»Heute, zwei Jahre später, ist unser Arsenal immer noch nur suboptimal«Luis Schang, Virologe

Virenkiller in der Pipeline

Andere antivirale Arzneimittelkandidaten steckten derzeit noch in der Zulassungspipeline, sagt Carl Dieffenbach, Direktor der Aids-Abteilung am US National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Für einen viel versprechenden Kandidaten hält er einen Protease-Inhibitor, der von Shionogi & Company mit Sitz in Osaka und der Universität Hokkaido in Japan entwickelt wird. In Asien durchläuft er gerade klinische Studien der Phase II/III. Der Wirkstoff zielt auf dieselbe Protease wie Paxlovid ab, die Patienten müssten jedoch nur eine einzige Tablette pro Tag einnehmen.

Solch eine simple Dosierungsverordnung ist bereits selbst ein Schutz gegen Resistenzbildung. Bei Molnupiravir und Paxlovid müssten die Patienten zweimal täglich an fünf aufeinander folgenden Tagen Tabletten schlucken. »In dem Moment, in dem die Menschen mehrmals am Tag etwas einnehmen müssen, wenn sie krank sind, gibt es Probleme mit der Compliance«, sagt Cherry. Dann wird die Behandlung nur unvollständig durchgeführt, das Virus vermehrt sich weiter und hat so die Chance, Abwehrmechanismen gegen das Medikament zu entwickeln.

Die Forschung sollte außerdem an Wirkstoffen arbeiten, die ganz andere Teile des Virus attackieren, fordert Schang: »Dieses Mal hatten wir Glück mit einem Virus, das sowohl eine Polymerase als auch eine Protease enthält. Und heute, zwei Jahre später, ist unser Arsenal immer noch nur suboptimal.« Spätestens bei der nächsten Pandemie sollte die Auswahl an Wirkmechanismen größer sein, findet der Virologe.

Zu den potenziellen Angriffsstellen gehöre eine weitere Protease von Sars-CoV-2 namens PL_pro und ein Enzym namens Methyltransferase, das die RNA des Virus stabilisiert, erklärt Matt Hall vom US National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). Clear Creek Bio, ein Biotechnologieunternehmen mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, gab am 6. Januar bekannt, mit dem NCATS zusammenzuarbeiten, um ein orales Medikament zu entwickeln, das auf PL_pro abzielt.

Einer gegen alle

Idealerweise, sagt Dieffenbach, würden Forscherinnen und Forscher Angriffsstellen identifizieren, die in einer ganzen Virusfamilie vorkommen, und dann ein Medikament für alle entwickeln. Tritt ein neuartiges Virus mit Pandemiepotenzial auf, würde man ihm schnell etwas entgegenzusetzen haben.

Aber Wirkstoffe gegen ein breites Spektrum von Viren zu entwickeln, sei nicht einfach und funktioniere bloß, wenn es die nötigen Investitionen dafür aus der öffentlichen und privaten Hand gebe, erklärt Hall. Auch müssten Pharmafirmen dafür miteinander kooperieren. Forderungen danach gab es schon früher – etwa nach dem Sars-Ausbruch von 2003. Geändert habe sich seitdem aber nur wenig, meint Hall. Erst die Sars-CoV-2-Pandemie habe den Handlungsbedarf noch einmal deutlich unterstrichen. Immerhin stellten die Vereinigten Staaten im Jahr 2021 dem NIAID 1,2 Milliarden US-Dollar zur Verfügung, um die Antiviral Drug Discovery Centers for Pathogens of Pandemic Concern (Zentren für die Entdeckung antiviraler Arzneimittel für Erreger mit Pandemiepotenzial) zu gründen. Sie sollen die Grundlagenforschung zur Entwicklung antiviraler Mittel für sieben Virusfamilien finanzieren. Für Matt Hall ist das ein Zeichen, dass die antivirale Forschung auch nach dem Abklingen der Covid-19-Pandemie weitergehen wird.

Alle antiviralen Mittel haben jedoch zwangsläufig eine Schwäche, sagt Dieffenbach: Sie müssen immer binnen weniger Tage nach der Infektion eingenommen werden, um die Vermehrung des Virus zu stoppen. Virostatika sind nur dann wirksam, wenn die Menschen erkennen, dass sie krank sein könnten, und dann auch noch zeitnah ein entsprechender Test verfügbar ist. »Wir können die besten Medikamente der Welt entwickeln, doch wenn die Menschen nicht verstehen, dass sie schnell reagieren müssen, bringt es gar nichts«, sagt Dieffenbach. »Tabletten nehmen sich nicht von selbst.«