Krebsforschung: Brustkrebsgen verhindert Tumoren an mehreren Fronten
© Nature Publishing Group (Ausschnitt)
Frauen mit schädlichen Mutationen im Gen BRCA1 entwickeln häufiger Brust- oder Eierstocktumoren: Ein reibungsloses Funktionieren des körpereigenen Tumorsuppressors ist also offenbar sehr wichtig, um das Entarten von Zellen zu verhindern. Nun zeigt sich, dass das Gen – in dem verschiedene Enzymfunktionalitäten gemeinsam kodiert sind, die im Normalfall multifunktional gegen Krebs arbeiten – nicht durch jede Mutation gleichermaßen wertlos wird. Fehler an unterschiedlichen Stellen können vielmehr zu schlimmen oder weniger dramatischen Ausfällen der Tumorabwehr führen, berichten Richard Baer von der Columbia University und seine Kollegen nach Versuchen an gentechnisch veränderten Mäusen [1].
Das Team hatte verschiedene Nagerstämme erzeugt, deren BRCA1-Gen an jeweils einer unterschiedlichen Stelle verändert war, so dass bei den Tieren auch unterschiedliche Funktionsbereiche des BRCA1-Proteins fehlgebildet wurden; andere blieben dabei gleichzeitig völlig intakt. Dies ermöglichte den Forschern zu testen, welche der Unterfunktionen des Gens vor allem für die Tumorsuppression verantwortlich sind.
Zur Überraschung der Wissenschaftler trifft das nicht auf die sogenannte RING-Domäne zu, die sich aus den ersten 110 Aminosäuren des multifunktionalen BRCA1-Proteins bildet. RING ist ein Enzymwerkzeug, das mit verschiedenen weiteren Enzymen gemeinsam Ubiquitin-Signale an andere Proteine hängt – zum Beispiel an Histone, die Verpackungsproteine der DNA. Man hatte zuletzt angenommen, dass gerade diese Ubiquitinierung durch das BRCA1-RING besonders wichtig beim Verhindern einer Zellentartung ist, weil sie das Ablesen bestimmter DNA-Bereiche verhindert, die in Zellen nicht aktiv werden dürfen [2]. Baer und Kollegen zeigen nun aber, das BRCA1 auch ohne funktionierende RING-Domäne Tumoren weiter unterdrücken kann.
Deutlich wichtiger für die Tumorsupprssion sind den Versuchen zufolge die am anderen Ende der Proteinkette von BRCA1 beheimateten Enzymfunktionen, die in der BRCT-(BRCA1-Carboxy-terminalen)-Region liegen. Hier finden sich zum Beispiel Domänen, die eine Rolle bei der Reparatur defekter DNA spielen: Fallen sie aus, so entarteten Zellen im Brust- und Bauchspeicheldrüsengewebe der betroffenen Mäuse.
Die Resultate verkomplizieren das Bild über die Rolle von BRCA1 wieder. Tatsächlich scheint die RING-Domäne von BRCA1 zu verhindern, dass bestimmte DNA-Regulationsprozesse entarten, wie dies auch in Tumorzellen oft der Fall ist. Womöglich führt dieses Signaldurcheinander aber nicht direkt zu Tumoren. Allerdings könnten als Sekundäreffekte häufiger durchaus DNA-Defekte auftretet – werden diese dann nicht zum Beispiel von der anderen Hälfte von BRCA1 repariert, so entstehen auch wegen des Ausfalls von RING Tumore. Die endgültige Rolle von BRCA1 – oder den mehreren Rollen des Tumorsupressors im Zellgeschehen – bleibt noch ungenügend verstanden. (jo)
Das Team hatte verschiedene Nagerstämme erzeugt, deren BRCA1-Gen an jeweils einer unterschiedlichen Stelle verändert war, so dass bei den Tieren auch unterschiedliche Funktionsbereiche des BRCA1-Proteins fehlgebildet wurden; andere blieben dabei gleichzeitig völlig intakt. Dies ermöglichte den Forschern zu testen, welche der Unterfunktionen des Gens vor allem für die Tumorsuppression verantwortlich sind.
Zur Überraschung der Wissenschaftler trifft das nicht auf die sogenannte RING-Domäne zu, die sich aus den ersten 110 Aminosäuren des multifunktionalen BRCA1-Proteins bildet. RING ist ein Enzymwerkzeug, das mit verschiedenen weiteren Enzymen gemeinsam Ubiquitin-Signale an andere Proteine hängt – zum Beispiel an Histone, die Verpackungsproteine der DNA. Man hatte zuletzt angenommen, dass gerade diese Ubiquitinierung durch das BRCA1-RING besonders wichtig beim Verhindern einer Zellentartung ist, weil sie das Ablesen bestimmter DNA-Bereiche verhindert, die in Zellen nicht aktiv werden dürfen [2]. Baer und Kollegen zeigen nun aber, das BRCA1 auch ohne funktionierende RING-Domäne Tumoren weiter unterdrücken kann.
Deutlich wichtiger für die Tumorsupprssion sind den Versuchen zufolge die am anderen Ende der Proteinkette von BRCA1 beheimateten Enzymfunktionen, die in der BRCT-(BRCA1-Carboxy-terminalen)-Region liegen. Hier finden sich zum Beispiel Domänen, die eine Rolle bei der Reparatur defekter DNA spielen: Fallen sie aus, so entarteten Zellen im Brust- und Bauchspeicheldrüsengewebe der betroffenen Mäuse.
Die Resultate verkomplizieren das Bild über die Rolle von BRCA1 wieder. Tatsächlich scheint die RING-Domäne von BRCA1 zu verhindern, dass bestimmte DNA-Regulationsprozesse entarten, wie dies auch in Tumorzellen oft der Fall ist. Womöglich führt dieses Signaldurcheinander aber nicht direkt zu Tumoren. Allerdings könnten als Sekundäreffekte häufiger durchaus DNA-Defekte auftretet – werden diese dann nicht zum Beispiel von der anderen Hälfte von BRCA1 repariert, so entstehen auch wegen des Ausfalls von RING Tumore. Die endgültige Rolle von BRCA1 – oder den mehreren Rollen des Tumorsupressors im Zellgeschehen – bleibt noch ungenügend verstanden. (jo)
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