News: Codierte Synthesen
Ständig suchen Chemiker nach neuen Wirkstoffen und Chemikalien. Bei der Vermittlung unwilliger Reaktionspartner kann das Erbmolekül DNA wertvolle Dienste leisten.
© David Liu/Angewandte Chemie (Ausschnitt)
Das Handwerkszeug der Natur ist das beste – finden jedenfalls David Liu und sein Team von der Harvard University. Denn bei der Suche nach neuen Wirkstoffen lässt sich ihrer Ansicht nach die einzigartige Fähigkeit des Erb-Moleküls Desoxyribonucleinsäure (DNA) zur Codierung von Information nutzen.
Die Chemiker banden an das Ende eines langen DNA-Einzelstrangs, der "Matrize", ein Molekül und kuppelten den gewünschten Reaktionspartner an das Ende eines kurzen DNA-Fragmentes an. Der Trick dabei: Das DNA-Fragment war komplementär zu einer Sequenz auf der Matrize. Durch die so erzwungene Nähe der beiden Reaktanten konnten die Forscher Reaktionen zwischen Partnern vermitteln, die normalerweise nichts von einander wissen wollen.
Damit können die Forscher nun gezielt nach einer Verbindung mit speziellen Eigenschaften – etwa nach einem Pharma-Wirkstoff – suchen, indem sie das Molekül an eine große Zahl nach dem Zufallsprinzip erzeugter Matrizen mit demzufolge unterschiedlichen Sequenzen koppeln. Im folgenden Reaktionsschritt kann ein ganzes Heer verschiedener Reagenzien auf diese Matrizen losgelassen werden, die jeweils an verschiedene – genau definierte – kurze DNA-Fragmente gekuppelt sind. Mit hoher Wahrscheinlichkeit sollten die meisten dieser Fragmente eine komplementäre Sequenz auf einer der Matrizen finden und daran binden.
Hunderte bis Tausende unterschiedlicher Verbindungen könnten so gleichzeitig im selben Reaktionsgefäß synthetisiert werden, meint Liu. Findet sich darunter ein geeigneter Wirkstoff-Kandidat, brauchen die Forscher nur dessen DNA zu sequenzieren – sie gibt seine Identität preis.
Der Haken dabei: Es gibt Reaktionstypen, die nur ablaufen, wenn beide Reaktionspartner direkt neben einander zu liegen kommen – die zum DNA-Fragment passende Sequenz auf der Matrize sich also genau neben dem gebundenen Molekül befindet. Bindet das Fragment an einer weiter entfernten Stelle, findet keine Reaktion statt.
Liu und seine Mitstreiter haben hierfür eine elegante Lösung gefunden: Alle Matrizen tragen an dem Ende, an dem das Molekül gebunden ist, ein kleines einheitliches Sequenzstück. Und alle DNA-Fragmente beginnen am Reagenz-tragenden Ende mit dem dazu komplementären Abschnitt. Bei einer Paarung bindet das Fragment die Matrize somit an zwei Stellen. Der dazwischen liegende ungepaarte Bereich der Matrize schlägt eine Schlaufe, die an den griechischen Buchstaben Omega erinnert – zur so genannten Omega-Form.
Und die Chemiker hatten eine weitere pfiffige Idee: Statt an ein Ende kann man das Molekül auch in die Mitte der Matrize hängen. Dann können zwei DNA-Fragmente gleichzeitig von beiden Seiten andocken – die so genannte T-Form. Neuartige Reaktionen zwischen drei Partnern werden so möglich.
Die Chemiker banden an das Ende eines langen DNA-Einzelstrangs, der "Matrize", ein Molekül und kuppelten den gewünschten Reaktionspartner an das Ende eines kurzen DNA-Fragmentes an. Der Trick dabei: Das DNA-Fragment war komplementär zu einer Sequenz auf der Matrize. Durch die so erzwungene Nähe der beiden Reaktanten konnten die Forscher Reaktionen zwischen Partnern vermitteln, die normalerweise nichts von einander wissen wollen.
Damit können die Forscher nun gezielt nach einer Verbindung mit speziellen Eigenschaften – etwa nach einem Pharma-Wirkstoff – suchen, indem sie das Molekül an eine große Zahl nach dem Zufallsprinzip erzeugter Matrizen mit demzufolge unterschiedlichen Sequenzen koppeln. Im folgenden Reaktionsschritt kann ein ganzes Heer verschiedener Reagenzien auf diese Matrizen losgelassen werden, die jeweils an verschiedene – genau definierte – kurze DNA-Fragmente gekuppelt sind. Mit hoher Wahrscheinlichkeit sollten die meisten dieser Fragmente eine komplementäre Sequenz auf einer der Matrizen finden und daran binden.
Hunderte bis Tausende unterschiedlicher Verbindungen könnten so gleichzeitig im selben Reaktionsgefäß synthetisiert werden, meint Liu. Findet sich darunter ein geeigneter Wirkstoff-Kandidat, brauchen die Forscher nur dessen DNA zu sequenzieren – sie gibt seine Identität preis.
Der Haken dabei: Es gibt Reaktionstypen, die nur ablaufen, wenn beide Reaktionspartner direkt neben einander zu liegen kommen – die zum DNA-Fragment passende Sequenz auf der Matrize sich also genau neben dem gebundenen Molekül befindet. Bindet das Fragment an einer weiter entfernten Stelle, findet keine Reaktion statt.
Liu und seine Mitstreiter haben hierfür eine elegante Lösung gefunden: Alle Matrizen tragen an dem Ende, an dem das Molekül gebunden ist, ein kleines einheitliches Sequenzstück. Und alle DNA-Fragmente beginnen am Reagenz-tragenden Ende mit dem dazu komplementären Abschnitt. Bei einer Paarung bindet das Fragment die Matrize somit an zwei Stellen. Der dazwischen liegende ungepaarte Bereich der Matrize schlägt eine Schlaufe, die an den griechischen Buchstaben Omega erinnert – zur so genannten Omega-Form.
Und die Chemiker hatten eine weitere pfiffige Idee: Statt an ein Ende kann man das Molekül auch in die Mitte der Matrize hängen. Dann können zwei DNA-Fragmente gleichzeitig von beiden Seiten andocken – die so genannte T-Form. Neuartige Reaktionen zwischen drei Partnern werden so möglich.
© Angewandte Chemie
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