Weltweit betrachtet sind sie die am häufigsten verabreichten Covid-19-Impfstoffe, in der EU dagegen ist noch kein einziges Präparat zugelassen, das auf inaktivierten Sars-CoV-2 basiert. Das könnte sich demnächst ändern, denn das französische Unternehmen Valneva hat das Rolling-Review-Verfahren für seine Vakzine VLA2001 beantragt. Seit Mai 2021 untersucht die EU-Arzneimittelbehörde zudem einen weiteren derartigen Impfstoff: Bei der Vakzine mit dem Namen Coronavac, die vom chinesischen Hersteller Sinovac produziert wird, handelt es sich ebenfalls um einen Impfstoff mit inaktivierten Viren. Es ist das weltweit am häufigsten eingesetzte Präparat. Doch anscheinend traut die EU-Kommission dem europäischen Impfstoff mehr zu – sie hat schon einen Kaufvertrag mit Valneva über insgesamt 60 Millionen Dosen geschlossen, während in China kein solcher Impfstoff bestellt wurde.

Warum überhaupt noch ein weiterer Impfstoff für Europa? Der Hauptgrund dürfte die Skepsis einiger Menschen gegenüber den bisher in der EU zugelassenen Präparaten sein, insbesondere gegenüber den neuen, aber milliardenfach bewährten mRNA-Impfstoffen. So ergab eine Umfrage unter 1000 Ungeimpften vom November 2021, dass die Hälfte von ihnen sich mit einem »Totimpfstoff« impfen lassen würde. Der Begriff war zuletzt oft in den Schlagzeilen, unter anderem weil der deutsche Fußballnationalspieler Joshua Kimmich erklärt hatte, er wolle sich erst impfen lassen, wenn ein solcher Impfstoff zur Verfügung stehe. Inzwischen hat er seine Meinung übrigens geändert.

Allerdings wird der Begriff Totimpfstoff sehr unscharf verwendet. Wenn in der Öffentlichkeit davon die Rede ist, sind oft nur Impfstoffe auf Basis inaktivierter Viren gemeint. Manchmal wird auch ein Präparat wie das erst gestern EU-weit zugelassene von Novavax dazugezählt, obwohl es kein ganzes Virus enthält, sondern nur einen Bestandteil davon. Historisch gesehen dient der Begriff jedoch vor allem der Abgrenzung gegenüber Impfstoffen auf Basis vermehrungsfähiger Erreger. Die ersten Impfstoffe enthielten tatsächlich allesamt abgeschwächte Viren – und noch heute gehören solche »Lebendimpfstoffe« zu den wirksamsten und sichersten Vakzinen. So besteht etwa der Mumps-Masern-Röteln-Impfstoff, der jedem Kind ab einem Alter von neun Monaten verabreicht werden soll, aus solchen attenuierten, das bedeutet, sich vermehrenden, aber nicht mehr krank machenden Viren. Dem gegenüber standen Impfstoffe, die aus abgetöteten Viren hergestellt wurden.

Auch mRNA-Impfstoffe sind eigentlich Totimpfstoffe

Da kein einziges in der EU gegen Covid-19 zugelassenes Vakzin vermehrungsfähiges Sars-CoV-2 enthält, sondern Vektoren, mRNA oder virale Proteine, zählt sie das Paul-Ehrlich-Institut, die zuständige deutsche Behörde, sämtlich zu den Totimpfstoffen. »Die historischen Kategorien Tot- versus Lebendimpfstoff beschreiben die modernen Impfstoffe unzureichend«, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Universität Gießen. »Eigentlich vereinen Vektor- und mRNA-Impfstoffe die besten Eigenschaften von Tot- und Lebendimpfstoffen. Sie vermehren sich zwar nicht, produzieren aber Virusproteine in der Zelle.«

Wenn der Impfstoff die Zellen anregt, Teile des Virus zu produzieren, hat das viele Vorteile. So wird dadurch nicht nur die Antikörperantwort, sondern auch die zelluläre Abwehr mittels zytotoxischer T-Zellen stimuliert. »Ein typischer Impfstoff aus inaktivierten Viren löst nur eine Antikörperantwort aus«, sagt Friedemann Weber. »Es fehlt dann der bewaffnete Arm der Immunabwehr, der infizierte Körperzellen erkennt, diese abtötet und so die Neuproduktion von Viren stoppt.« Die T-Zell-Aktivierung wird dafür verantwortlich gemacht, dass Vektor-und mRNA-Impfstoffe meist auch dann noch gegen schwere Covid-19-Verläufe schützen, wenn die Antikörper im Blut schon nicht mehr nachgewiesen werden können.

Außerdem stimuliert die virale Erbsubstanz, die sowohl in Lebend- als auch in Vektor- und mRNA-Impfstoffen enthalten ist, die angeborene Immunabwehr stärker. Das wiederum verbessert die Produktion von Antikörpern. Inaktivierte Viren enthalten zwar auch Erbsubstanz, aber sie bringen sie nicht ins Innere der Zelle. Darum können sie auch nicht über spezielle Rezeptoren im Inneren der Zelle die angeborene Immunantwort aktivieren. »Ein typischer inaktivierter Virusimpfstoff braucht deshalb Wirkverstärker«, sagt Friedemann Weber.

Ein innovativer Wirkverstärker lässt den Valneva-Impfstoff aufholen

Bei Valneva ist man dabei einen innovativen Weg gegangen – als Adjuvans, also Wirkverstärker, enthält der Impfstoff die Substanz CpG 1018. Es handelt sich um ein einzelsträngiges, kurzes Stück DNA aus 22 Bausteinen, in denen die Nukleotide Cytidin und Guanosin gekoppelt sind. Diese Abfolge gibt es im Genom des Menschen viel seltener als bei Viren und Bakterien und wenn sie doch vorhanden ist, dann ist sie häufig mit einer Methylgruppe markiert. Mittels des Toll-like-9-Rezeptors erkennt der Körper darum das enthaltene CpG 1018 als fremde DNA und stimuliert die Antikörperantwort. Kurioserweise enthält der Totimpfstoff, auf den viele Skeptiker warten, die Angst vor Erbsubstanz haben, also auch Erbsubstanz – eben nur nicht mit enthaltener genetischer Information, sondern als Wirkverstärker.

Dass Wirkverstärker die Nachteile der inaktivierten Viren zumindest teilweise wieder wettmachen können, zeigt ein anderer bereits von der Weltgesundheitsorganisation zugelassener Impfstoff gegen Covid-19: das indische Präparat Covaxin. Wer damit geimpft wurde, hatte danach eine höhere Antikörperkonzentration im Blut als jemand, der ein anderes Vakzin auf Basis inaktivierter Viren erhalten hatte. Covaxin war auch wirksamer gegenüber symptomatischen Sars-CoV-2-Verläufen als die Vektorimpfstoffe von AstraZeneca und Johnson&Johnson, aber schlechter als die mRNA-Impfstoffe. In Covaxin enthalten ist an Aluminiumsalz gebundenes Imidazoquinolin, das genau wie die mRNA-Impfstoffe die Toll-like-Rezeptoren 7 und 8 stimuliert. Das mache wohl den Unterschied in der Effektivität aus, kommentierte Leif Erik Sander, Professor für Infektionsimmunologie und Impfstoffforschung an der Charité Berlin, auf Twitter, »verglichen mit Sinovacs inaktiviertem Impfstoff, der nur Alum benutzt«. Mit Alum werden die als Adjuvanzien eingesetzten Aluminiumsalze bezeichnet.

Die von Valneva benutzte Adjuvans-Technologie, bei der eine kurzkettige Erbgutsequenz mitverabreicht wird, hat sich auch in einem anderen Fall schon bewährt: Sie wird in einem Impfstoff gegen Hepatitis B verwendet, der seit Februar 2021 in der EU zugelassen ist.

Studie: Mehr Antikörper als bei AstraZeneca

Nun scheint auch Valnevas VLA2001 davon zu profitieren. In einer Phase-III-Studie zeigte er laut Pressemitteilung des Herstellers eine gute Wirksamkeit. Der Impfstoff konnte aus ethischen Gründen nicht mehr gegen Placebo getestet werden, sondern wurde mit einem zugelassenen Präparat verglichen, in diesem Fall dem Impfstoff von AstraZeneca. Dementsprechend ging es in der Studie nicht darum, die Effektivität gegen symptomatische Ansteckung zu ermitteln. Stattdessen untersuchte die Gruppe unter Federführung von Adam Finn von der University of Bristol vor allem die Antikörperausschüttung – und da schnitt das Valneva-Präparat sogar besser ab als dasjenige von AstraZeneca. Mehr als 95 Prozent der Probanden bildeten Abwehrmoleküle, und die Konzentration war höher als beim Konkurrenzprodukt. Und das, obwohl andere inaktivierte Virusimpfstoffe generell geringe Antikörperspiegel hervorgerufen hatten als Vektorimpfstoffe.

»Valneva kann noch helfen bei der Bekämpfung der Pandemie, aber ich erwarte, dass ihr inaktivierter Virusimpfstoff eher noch häufiger als die mRNA-Impfstoffe aufgefrischt werden muss«, sagt Friedemann Weber. Denn trotz innovativer Adjuvans-Technik bleibt ein Problem bestehen – die schlechte Stimulation von T-Zellen.

Zuletzt gab es zudem einen herben Dämpfer für die französische Firma. Britische Wissenschaftler hatten untersucht, welche Impfstoffe sich zum Boostern – also für die dritte Impfung – eigneten, einerseits nach zwei Dosen Biontech/Pfizer oder nach zwei Dosen AstraZeneca. Als Booster getestet wurden die Impfstoffe von Novavax, AstraZeneca, Janssen, CureVac, Biontech, Moderna und eben Valneva. Am besten funktionierten die mRNA-Vakzine, sie riefen die stärkste Immunantwort hervor. Weit abgeschlagen auf dem letzten Platz landete das Präparat von Valneva. In Europa, wo die Mehrzahl der Menschen bereits geimpft ist, wird es deshalb wohl keinen großen Markt mehr geben für Valneva.

Für das Boostern nicht gut geeignet

Zwar erklärte der Hersteller daraufhin, dass das schlechte Abschneiden seines Vakzins dem geringen Abstand zwischen der zweiten und dritten Dosis geschuldet sei – doch Fachleute finden das Argument wenig überzeugend. »Zwei bis drei Monate sind in der Regel ein ausreichendes Zeitintervall«, erklärt etwa Christian Münz, Professor für Virale Immunbiologie an der Universität Zürich. »Außerdem hat das Boostern mit den mRNA-Impfstoffen ja in der entsprechenden Vergleichsstudie gut funktioniert. Daher scheint mir das Argument von Valneva nicht wirklich stichhaltig.«

Könnte der Impfstoff aber vielleicht einen Vorteil gegen die Omikron-Variante haben? Immerhin enthält er ja den kompletten Erreger, induziert also eine Immunantwort, die nicht nur gegen das Spike-Protein gerichtet ist, das bei dieser Variante stark mutiert ist. Münz hält das für zweifelhaft. »Falls also Omikron tatsächlich den Antikörperantworten gut entkommt, würde Valneva auch nicht viel bringen, da die Immunantwort gegenüber dem M- und N-Protein nur zu einem kleinen Teil zur Immunkontrolle beitragen«, sagt der Experte. »Ich sehe für Valneva nur einen Vorteil bei Leuten, die sich absolut gegen die mRNA-Technologie sträuben und vielleicht auf Grund der Transportbedingungen in Ländern die eingefrorene Impfstoffe nicht effizient verteilen können.«

Das Beispiel des Fußballers Joshua Kimmich zeigt jedenfalls, dass es kaum möglich sein wird, auf einen Totimpfstoff zu warten, ohne sich in der Zwischenzeit mit Sars-CoV-2-zu infizieren – er wurde Ende November positiv getestet. »Auf keinen Fall sollte man auf einen vermeintlich sichereren Impfstoff warten mit der Covid-Impfung«, sagt Friedemann Weber. »Die empfohlenen Impfstoffe sind super, sicher und vor allem: verfügbar.« Ähnlich äußerte sich der Chef von Valneva selbst. »Ich rate niemandem, auf unseren Impfstoff zu warten«, sagte CEO Thomas Lingelbach dem »Spiegel« vergangene Woche. Er selbst habe schon seine Drittimpfung mit Biontech erhalten.