Der Schalter für die neuen Gene

News: Der Schalter für die neuen Gene

Es reicht nicht aus, im Rahmen einer Gentherapie neue Gene in einen Organismus zu bringen, sie müssen auch zur rechten Zeit aktiviert werden und die richtige Menge Protein herstellen. Mit einem ausgeklügelten kleinen Baukasten konnten Forscher in Tierversuchen die Aktivität eines neuen Gens beeinflussen, indem sie das letzte Steinchen als Pille verabreichten.

Wissenschaftler haben eine neue Möglichkeit entwickelt, in Mäusen Gene an- und auszuschalten, ohne virale oder bakterielle Proteine zu verwenden, die unter Umständen das Immunsystem aktivieren (Journal of Clinical Investigation, Vol 100, Seite 2865-2872).

Ein Problem bei der Gentherapie war bisher, die Aktivität der Gene, die in die Zellen des Patienten eingeführt wurden, zu kontrollieren. Stellen sie zu wenig Protein her, ist die Behandlung nicht effektiv, zu viel Protein kann toxisch wirken. Frühere Arbeiten zeigten, daß menschliche Gene durch bakterielle oder virale Proteine ein- und ausgeschaltet werden können. Einige Forscher sind indes besorgt, daß diese bei einigen Patienten eine starke – und mitunter gefährliche – Immunreaktion auslösen könnten.

Nun haben Frank Cerasoli und seine Kollegen von ARIAD Pharmaceuticals, Inc. in Cambridge, Massachusetts, eine neue Art „Schalter” entwickelt, über den sie im Versuch an Mäusen die Gene für das menschliche Wachstumshormon anschalten können. Dieser Schalter wird durch Zufuhr von Rapamycin betätigt. Rapamycin ist ein bakterielles Protein, das sonst benutzt wird, um nach Organtransplantationen das Immunsystem zu unterdrücken. Die Wissenschaftler modifizierten ein menschliches Protein, das eine Bindestelle für Rapamycin hat, so daß es gezielt an das Gen für das Wachstumshormon bindet. Ein zweites Protein statteten sie mit einem Abschnitt aus, der die Transkription aktiviert, also den ersten Schritt auf dem Weg vom Gen zum Protein fördert.

Dann verpflanzten die Forscher Kopien des Gens für das menschliche Wachstumshormon in Mäuse und taten dasselbe mit den Genen für die beiden modifizierten menschlichen Proteine. Anschließend verabreichten sie den Mäusen Rapamycin – entweder auf oralem Wege oder per Injektion. Das Rapamycin wirkte wie eine molekulare Steckverbindung und brachte so die beiden menschlichen Proteine zusammen. Während das eine Protein für die Bindung an das richtige Gen sorgte, veranlaßte das zweite dessen Aktivierung. Unterschiedliche Dosen Rapamycin führten dabei auch zu unterschiedlichen Mengen an produziertem Wachstumshormon. Nach Cerasoli ähnelt die Gentherapie mit dem Rapamycin-Schalter „zunehmend einer pharmazeutischen Therapie. Und das ist im Grunde das Ziel, was ein Arzt anstreben würde.”

Die neue Methode könnte, so die Experten, sicherer als bestehende Techniken sein. „Das gesamte System besteht aus menschlichen Komponenten, daher gibt es keine Immunreaktion”, sagt Dusty Miller, Forscher am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. Cerasoli hofft nunmehr, eine leicht modifizierte Form von Rapamycin zu entwickeln, die das Immunsystem nicht unterdrückt.