Die Tür für den Lepra-Erreger

News: Die Tür für den Lepra-Erreger

Dieselben Proteine, die für den nötigen Zusammenhalt der Zellen in Geweben sorgen, dienen dem Lepra-Erreger als Haltepunkt und Eingangspforte in Nervenzellen. Und auch einige Viren nutzen den Weg. Eine Therapie könnte hier gleich mehrere Krankheiten gleichzeitig bekämpfen.

Diese Entdeckungen könnten nach Ansicht von zwei Forschungsteams zu neuen Medikamenten führen, die Nervenschäden in Lepra-Patienten verhindern und eine Infektion durch die tödlichen Viren vereiteln. Die Ergebnisse ihrer Forschungsarbeit werden in zwei Artikeln in Science in der Ausgabe vom 11. Dezember 1998 präsentiert. Einem Team gehörten Wissenschaftler des Howard Hughes Medical Institute (HHMI) der University of Iowa und der Rockefeller University in New York an. Das zweite Team bilden Wissenschaftler des The Scripps Research Institute und derselben HHMI-Gruppe.

Ungefähr 800 000 Menschen leiden weltweit an Lepra, die durch das Bakterium Mycobacterium leprae verursacht wird. Hämorrhagische Fieberviren infizieren ungefähr 250 000 Menschen und führen jedes Jahr weltweit zu 5 000 Todesfällen.

Die von dem Bakterium und den Viren benutzte molekulare Pforte heißt Dystroglycan (DG). Es gehört zu der verbreiteten Familie der Glycoproteine, die oft in Zellmembranen eingebettet sind.

DG befindet sich auf der Zelloberfläche und ist Teil einer Gruppe assoziierter Proteine, die unter dem Begriff Dystrophin-Glycoprotein-Komplex zusammengefaßt werden. Dieser Komplex ist in den Membranen von Zellen im gesamten Körper. Er dient dort als Rezeptor für das Protein Laminin. Dieses wiederum verknüpft Zellen mit dem Gerüst oder der Matrix, die das Körpergewebe zusammenhält.

Fehlt dieser Komplex, dann verbinden sich Zellen nicht korrekt mit der Matrix außerhalb der Zelle. Duchennesche Muskeldystrophie, eine tödliche Erbrankheit, wird durch einen genetischen Mangel an Dystrophin verursacht. Die Muskelzellen von Menschen, die an dieser Krankheit leiden, verkümmern aus Mangel an struktureller Stabilität.

In einer Studie, die am 11. Dezember 1998 in Cell veröffentlicht wurde, zeigte Campbells Gruppe, daß DG ein wichtiger Baustein für eine fundamentale Gewebestruktur ist – für die Basalmembran. "In einigen Fällen sterben Zellen, wenn sie keinen Kontakt zu den Basalmembranen haben, und Abnormalitäten in den Basalmembranen sind an der Bildung von manchen Tumoren beteiligt", sagt Campbell.

Durch Untersuchung embryonaler Mäusezellen, denen DG fehlte, fanden Campbell und sein Kollege Michael Henry von der University of Iowa heraus, daß das Molekül erforderlich ist, damit sich Laminin an Zelloberflächen sammeln kann. Dies scheint für die Bildung der Basalmembran wichtig zu sein. Die Forscher fanden ebenfalls heraus, daß sie Zellen mit DG-Mangel "retten" konnten, indem sie die Gene für das Protein mit einem harmlosen Virus als Transporter in die Zellen brachten.

Die Interaktion zwischen DG und Laminin ist auch für den Infektionsprozeß entscheidend. Experimente mit dem Lepra-Bakterium zeigten, daß es nur in Anwesenheit eines Schlüsselfragments von Laminin an DG bindet. Dies deutet darauf hin, daß das Bakterium sowohl Laminin als auch DG benötigt, um Zellen zu infizieren, und daß das Laminin-Molekül als Brücke zwischen dem Bakterium und DG dient.

In den Experimenten zeigte sich weiterhin, daß ein kombiniertes Bakterium-Laminin-Fragment bei Ratten und Menschen an Schwannsche Zellen binden würde, die normalerweise die Nervenzellen umgeben und schützen. Als das Bakterium zum ersten Mal isolierter DG in Lösung ausgesetzt wurde und dann den Zellen, wurde die Bindung an die Schwannschen Zellen blockiert.

Die Entdeckung, daß DG die Eintrittspforte für das Bakterium ist, könnte eine klinische Bedeutung haben, sagte Campbell, weil Antibiotika nur die Lepra-Infektion behandeln können, nicht jedoch die schweren Nervenschäden, die mit einer Infektion durch M. leprae einhergehen. "Wenn wir den Bereich auf DG einschränken können, der an der bakteriellen Bindung beteiligt ist, könnten wir möglicherweise ein Medikament entwickeln, das zusammen mit Antibiotika eingesetzt wird und so den Eintritt in die peripheren Nerven blockiert", sagte er.

In einer zweiten Reihe von Experimenten entdeckten Campbell und Kollegen vom The Scripps Research Institute, daß Mitglieder einer Familie hämorrhagischer Viren – die sogenannten Arenoviren, zu denen das Lymphozytenchoriomeningitis-Virus (LCMV) und das Lassafieber-Virus (LFV) gehören – ebenfalls an das DG auf der Oberfläche von Mäusezellen binden. Die Forscher entdeckten, daß mutierte Mäusezellen, denen DG fehlte, einer LCMV-Infektion widerstehen können. Als die Wissenschaftler allerdings das Gen für DG wieder in Zellen einführten, wurden diese wieder anfällig für eine Vireninfektion.

"Zuerst waren wir überrascht über die Rolle von Dystroglycan bei der Bakterien- und Vireninfektion", sagt Campbell. "Wenn man aber darüber nachdenkt, erkennt man, daß es ein wichtiges Glycoprotein ist, das aus der Zelle herausragt. Wie oft benutzen Bakterien und Viren diese Moleküle als einen Weg zur Infektion."

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