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Nobelpreise 2009: Die Übersetzungsmaschine

Der diesjährige Nobelpreis für Chemie lenkt den Blick auf kleine, aber feine Molekülkomplexe der Zelle: Ribosomen. Zwei Männer und eine Frau haben die Struktur dieser Proteinfabriken aufgeklärt.
Strukturaufklärung eines Ribosoms
Am Anfang war die DNA. James Watson und Francis Crick, die zusammen mit Maurice Wilkins 1962 mit dem Medizin-Nobelpreis geehrt wurden, klärten 1953 die Struktur des Erbmoleküls auf. Seitdem wissen wir, dass das Buch des Lebens mit vier Buchstaben auskommt: den Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin in den Bausteinen der DNA.

DNA ist jedoch nicht alles. Hier liegt nur die Information, die alleine noch nichts bewirkt. Die entscheidende Rolle für das Leben spielen die Moleküle, die schon mit ihrem Namen den ersten Rang für sich beanspruchen: Proteine (proteios, griech.: erstrangig). Sie bilden nicht nur Strukturen wie Haut und Haare, sondern steuern als Enzyme sämtliche Stoffwechselprozesse einer Zelle. Sie spalten Nahrung, transportieren Sauerstoff, verrichten Muskelarbeit und kontrollieren als Botenstoffe zentrale Vorgänge des Organismus. Und selbstverständlich überwachen sie auch die DNA, indem sie deren Verdopplung ermöglichen und für das Ablesen der Gene sorgen.

Zentrales Dogma | Das "zentrale Dogma der Molekularbiologie": Die in den Genen der DNA liegende Information wird in einem ersten Schritt in Boten- oder mRNA umgeschreiben. Nach dieser Transkription folgt als zweiter Schritt die Translation, bei der die Information der RNA in die Aminosäuresequenz des Proteins übersetzt wird.
Doch wie wird aus einem Gen ein Protein? Das Prinzip, das Crick 1970 als "zentrales Dogma der Molekularbiologie" formulierte, ist im Prinzip recht simpel: Die in der DNA enthaltene Botschaft wird zunächst in ein Trägermolekül, die Boten-RNA, umgeschrieben. Nach dieser "Transkription" – für dessen Aufklärung Roger Kornberg den Chemie-Nobelpreis 2006 erhielt – folgt die "Translation", die Übersetzung in die Abfolge der Aminosäuren eines Proteins. Und der Übersetzungsmaschine ist der diesjährige Nobelpreis für Chemie gewidmet.

Querschnitt einer Zelle | Ribosomen sind RNA- und proteinhaltige Partikel, die im Zytoplasma vorkommen. Sie gelten als Maschinerie der Proteinsynthese.
Bereits in den 1950er Jahren war Biochemikern aufgefallen, dass Ribonukleinsäuren weniger im Zellkern, wo die Boten-RNA entsteht, sondern hauptsächlich im Zytoplasma vorkommen – und zwar dort, wo neue Eiweißmoleküle produziert werden. Im Elektronenmikroskop zeigten sich hier kugelförmige Gebilde. Seit 1958 werden diese Strukturen, die aus RNA und Protein bestehen und offensichtlich Proteine herstellen, Ribosomen genannt.

In den 1960er Jahren klärten sich dann die grundlegenden Mechanismen der Translation auf: Dabei bindet zunächst eine Boten-RNA an ein Ribosom. Mit dieser Boten-RNA paart sich ein spezifisches Trägermolekül, eine Transfer-RNA, die in ihrem Gepäck die passende Aminosäure trägt. Daneben setzt sich eine zweite Transfer-RNA, und das Ribosom verknüpft die beiden Aminosäuren miteinander. Daraufhin entlässt es die erste Transfer-RNA, rückt auf der Boten-RNA um eine Position weiter und bindet Transfer-RNA Nummer 3, um abermals die mitgebrachte Aminosäure an den wachsenden Eiweißstrang zu hängen. Der Vorgang wiederholt sich, bis die komplette Botschaft der Boten-RNA abgelesen und in eine Aminosäuresequenz übersetzt worden ist.

Proteinbiosynthese | Die Maschinerie der Proteinbiosynthese beginnt im Zellkern, wo die Information der DNA in Boten- oder mRNA umgeschrieben wird (1). Im Zytoplasma bindet die mRNA an eine kleine Ribosomen-Untereinheit, an der anschließend eine große Untereinheit das Ribosom komplettiert (2). Transfer- oder tRNAs liefern passende Aminosäuren (3) und binden an die mRNA (4). Die Amoinsäuren werden über eine Peptidbindung miteinander verknüpft (5). Die fertig gebildete Aminosäurenkette faltet sich schließlich zu einem funktionsfähigen Protein (6).
Das Prinzip klingt simpel, aber die Mechanistik, die dahintersteckt, blieb lange rätselhaft. "Wir haben leider keine Ahnung, wie ein Molekül funktioniert, solange wir seine Struktur nicht kennen", klagte Watson schon 1964.
"Wir haben leider keine Ahnung, wie ein Molekül funktioniert, solange wir seine Struktur nicht kennen"
(James Watson)
Doch die Struktur der Eiweißfabriken erwies sich als hoch komplex. Jedes Ribosom besteht aus zwei Untereinheiten, wobei sich beim Menschen die kleinere aus einem RNA-Molekül und 32 Proteinen zusammensetzt und die größere aus drei RNAs und 46 Eiweißmolekülen. Als die israelische Molekularbiologin Ada Jonath, die Anfang der 1980er Jahre am Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik forschte und inzwischen nach Israel zum Weizmann Institute of Science in Rehovot zurückkehrte, darüber nachdachte, die Struktur von Ribosomen aufklären zu wollen, stieß sie auf gehörige Skepsis.

Röntgenkristallografie | Bei der Röntgenkristallografie wird eine kristallisierte Probe mit Röntgenlicht bestrahlt. Aus dem resultierenden Beugungsmuster lassen sich die Positionen der Atome im Kristall berechnen.
Das hierfür nötige Handwerkszeug, die Röntgenkristallografie, hatte schon Watson und Crick weitergeholfen: Eine kristallisierte Probe wird mit Röntgenlicht bestrahlt, wobei die in regelmäßigen Abständen angeordneten Atome des Kristalls die Strahlung beugen. Aus dem Beugungsmuster lässt sich dann die Position der Atome zurückrechnen. Ist dies bei gleichmäßig aufgebauten Strukturen wie DNA noch recht problemlos, wird das bei komplexen Proteinen schon sehr knifflig. Bei einem Molekül, das aus zahlreichen Proteinen und Nukleinsäuren besteht, erschien es lange vollkommen unmöglich.

Doch Jonath gab nicht auf. Als Ribosomenquelle wählte sie das Bakterium Geobacillus stearothermophilus, das in heißen Quellen lebt. Ihre Überlegung: Wer Temperaturen von bis zu 75 Grad Celsius übersteht, dessen Ribosomen sollten sich einer Kristallisation weniger widersetzen. Tatsächlich schuf sie 1980 den ersten Kristall einer großen Ribosomen-Untereinheit. 20 Jahre harter Forschung bescherten ihr schließlich ein Drittel des Chemie-Nobelpreises 2009. Jonath ist damit – nach Marie Curie (1911), Irène Joliot-Curie (1935) und Dorothy Crowfoot Hodgkin (1964) – die vierte Frau und die erste Israelin, die diese Auszeichnung erhält.

Die Chemie-Nobelpreisträger 2009 | Die Laureaten 2009 sind international: Venkatraman Ramakrishnan (links), geboren 1952 in Indien, der US-Amerikaner Thomas Steitz (Mitte), geboren 1940, sowie die 1939 geborene israelische Molekularbiologin Ada Jonath erhalten den Nobelpreis für Chemie 2009 für ihren Beitrag zur Erforschung der Ribosomen.
Doch bis dahin war es noch ein weiter Weg. Als besonders hinderlich erwies sich das "Phasenproblem". Um die genaue Position eines Atoms zu berechnen, benötigen die Forscher den Phasenwinkel für jeden Fleck des Beugungsmusters. Hierfür geben sie Schwermetalle in die Probe, aber erst 1998 gelang es dem zweiten Laureaten, dem US-Amerikaner Thomas Steitz von der Yale University in New Haven, hiermit die Struktur einer großen Ribosomen-Untereinheit der salztoleranten Mikrobe Haloarcula marismortui zu analysieren. Die Auflösung betrug noch neun Ångström; einzelne Atome waren nicht zu erkennen.

Dann ging es Schlag auf Schlag: 1999 schraubte Steitz das Auflösungsvermögen auf fünf Ångström herunter. Im gleichen Jahr knackten Jonath sowie unabhängig von ihr der in Indien geborene US-Bürger Venkatraman Ramakrishnan, der am MRC Laboratory of Molecular Biology im englischen Cambridge arbeitet, die kleine Ribosomen-Untereinheit von Thermus thermophilus. Im Jahr 2000 konnten alle drei Preisträger das Auflösungsvermögen auf etwa fünf Ångström absenken – das Ribosom gab die Position einzelner Atome preis.

Ribosom | Struktur eines bakteriellen Ribosoms: Die ribosomale RNA ist orange dargestellt, die Proteine der kleinen Untereinheit sind blau, die der großen grün gefärbt. An der kleinen Untereinheit bindet ein Antibiotikum (rot), welches das Ribosom hemmt.
Die Strukturaufklärungen ermöglichten die erhofften Einblicke in die Funktion der Übersetzungsmaschine. So gelang es der Gruppe um Steitz, Ribosomenkristalle zu schaffen, bei denen die einzelnen Schritte der Aminosäurenverknüpfung quasi als Schnappschuss festgehalten waren. Es zeigte sich auch, dass die ribosomale RNA und nicht etwa die Proteine der Ribosomen diesen entscheidenden Prozess durchführen.

Steitzs Kollege Ramakrishnan spürte einen Fehlerkorrekturmechanismus der Ribosomen auf: Ein "molekulares Lineal" misst den Abstand zwischen den Basen der Boten- und der gepaarten Transfer-RNA. Hat sich ein falscher Transporteur eingeschlichen, stimmt sein Abstand nicht, und er wird wieder entfernt.

Genau hier setzen manche Antibiotika wie Paromycin an: Indem sie die Kontrollfunktion stören, kann das Ribosom eines Bakteriums nicht mehr zwischen richtigen und falschen Aminosäuren unterscheiden; das entstehende Protein funktioniert nicht.

Inzwischen gibt es zahlreiche Antibiotika, welche die Proteinsynthese von Krankheitserregern hemmen. Dabei machen sich die Mediziner zu Nutze, dass sich die Ribosomen von Bakterien und höheren Organismen unterscheiden. Die Medikamente wirken somit nur auf die bakterielle Maschinerie und lassen menschliche Ribosomen unbehelligt.

Die Strukturaufklärungen der drei Laureaten haben inzwischen ermöglich, gezielt Wirkstoffe gegen bakterielle Ribosomen zu entwickeln. Damit haben sie, so die Königlich-Schwedische Akademie der Wissenschaften in Stockholm, "direkt dazu beigetragen, Leben zu retten und menschliches Leid zu lindern".

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