Um möglichst viele potenzielle Liganden in möglichst kurzer Zeit prüfen zu können, stellt man eine große Anzahl verwandter Verbindungen in so genannten Substanz-Bibliotheken zusammen, die dann in einem Massentestverfahren auf Treffer untersucht werden. Für dieses Screening werden schnelle, effektive Testmethoden gebraucht. Ein Team um Wolfgang Jahnke bei der Novartis Pharma AG in Basel [1] und ein Team um Aloysius Siriwardena an der University of Georgia [2] haben nun zwei neuartige, auf der Kernresonanz-Spektroskopie (NMR-Spektroskopie) basierende Screeningvarianten entwickelt.

Beiden Methoden gemeinsam ist der gleiche pfiffige Ansatz: Zu den zu testenden Substanzen einer Bibliothek gibt man das Zielprotein sowie eine Substanz (einen "Liganden"), von der bekannt ist, dass sie schwach bindendet. Dieser Ligand fungiert dabei als eine Art Sonde: Enthält die Bibliothek nun eine Substanz, die stärker als die Sonde an das Protein bindet, wird ein gewisser Anteil der Sondenmoleküle von Ihrem Bindungsplatz verdrängt und liegt dann frei in der Lösung vor.

Dies macht sich in Form von Veränderungen im NMR-Spektrum der Sonde bemerkbar. Dabei ist es sogar möglich, den Anteil der verdrängten Sonden und so die Stärke der Bindung zwischen dem Bibliothekstreffer und dem Protein zu quantifizieren. Weist die Bibliothek keinen passenden Liganden auf, bleibt das Sondenspektrum unverändert.

Die beiden Methoden unterscheiden sich darin, welche spektralen Veränderungen herangezogen werden. Die amerikanischen Forscher beobachten die Zunahme der Höhe eines bestimmten Peaks im NMR-Spektrum ihrer Sonde, die von der Menge an ungebundenen Sondenmolekülen abhängt. Die schweizer Forscher fanden es unter den Bedingungen ihres Testsystems am sinnvollsten, die Abnahme der Linienbreite im Sondenspektrum zu verfolgen, da hier die Schärfe der Peaks mit dem Anteil freier Sonden zunimmt.

Neben ihrer besonderen Schnelligkeit haben die Sonden-basierten NMR-Screenings den Vorteil, dass sie wesentlich spezifischere Treffer liefern und mit einem hohen Durchsatz leichter zu automatisieren sind als Methoden, bei denen direkt mit den NMR-Spektren der Testsubstanzen gearbeitet wird. In der Arzneimittelforschung ist die Suche nach biologisch wirksamen Substanzen ein Flaschenhals – die neuen Techniken könnten Abhilfe schaffen.