Eine tödliche Kette

News: Eine tödliche Kette

Bacillus anthracis heißt der Erreger, der inzwischen eine traurige Berühmtheit erlangt hat. Seine tödliche Wirkung verdankt er vier Proteinen, die Hand in Hand zusammenarbeiten: Zunächst bindet das so genannte protektive Antigen des Bakteriums an einen Rezeptor der Wirtszelle. Dadurch gelangen zwei weitere Proteine, der Ödemfaktor und der Letalfaktor, in das Innere der überfallenen Zelle und vernichten diese. Zwei Arbeitsgruppen haben jetzt die Strukturen des Zellrezeptors sowie des Letalfaktors aufgeklärt.

Andreas Jahn

Zunächst sieht es nach einer harmlosen Erkältung aus. Doch dann mehren sich Husten und Atemnot, hohes Fieber mit Schüttelfrost schwächen den Patienten rapide. Wenn jetzt nicht sofort Antibiotika gegeben werden, kommt jede Hilfe zu spät. Der Lungenmilzbrand verläuft meist tödlich.

Diese gefährliche Wirkung des Bakteriums Bacillus anthracis weckte nicht nur die Phantasie diverser Militärstrategen, sondern setzt seit den terroristischen Anschlägen mit Milzbranderregern die Welt in Angst und Schrecken. Dabei ist Anthrax zunächst nur eine Tierkrankheit, die vor allem bei Huftieren, wie Schweinen, Rindern, Schafen und Pferden, auftritt. Tückisch ist Bacillus anthracis durch seine Eigenart, mit Hilfe von Sporen Jahre bis Jahrzehnte in der Umwelt zu überdauern. Diese Sporen lassen sich verhältnismäßig leicht, wie beispielsweise über kontaminierte Briefe, verbreiten. Gelangen sie in die Lunge, schlüpfen die Bakterien aus ihren Sporen und können die Krankheit auslösen.

Dabei verursachen nicht die Bakterien selbst die fatale Wirkung. Vielmehr geben sie einen Giftstoff – ein so genanntes Exotoxin – ab, das wiederum die Zellen des Infizierten, sei es in der Haut, im Darm oder in der Lunge, schädigt. Das Toxin besteht wiederum aus drei verschiedenen Proteinen: dem protektiven Antigen (PA) sowie dem Ödem- (EF) und dem Letalfaktor (LF). Die tödlich verlaufende Kette beginnt mit der Bindung von PA an einem Rezeptor der überfallenen Zelle. Diesen Rezeptor hat jetzt Kenneth Bradley von der University of Wisconsin-Madison zusammen mit seinen Kollegen identifiziert [1].

Ursprünglich war Bradley auf der Suche nach Zellrezeptoren, an denen Viren wie das HIV andocken. Durch genetische Veränderungen konnte er Zellen schaffen, denen bestimmte Rezeptoren auf ihrer Oberfläche fehlten. Dabei entdeckte er auch eine Zelllinie, die resistent gegen das Anthrax-Toxin war. "Ursprünglich wussten wir nicht, ob die resistenten Zellen keine Rezeptoren mehr hatten", erzählt Arbeitsgruppenleiter John Young. "Wir wussten nur, dass sie nicht mehr vom Anthrax-Toxin abgetötet werden konnten."

Schließlich entdeckten die Forscher das Gen, das die Anthrax-Resistenz verursacht: Es codiert für ein Protein, das die Wissenschaftler Anthrax-Toxin-Rezeptor (ATR) nannten. ATR besitzt eine bestimmte Region, die durch die Zellmembran nach außen ragt, und an diese Region bindet das bakterielle PA.

Dieses Andockmanöver ermöglicht wiederum das Eindringen der beiden anderen Toxinbestandteile, EF und LF, in die Zelle. EF hemmt eine Reihe von zellulären Prozessen, darunter die Phagocytose, mit der Zellen Stoffe aufnehmen, und löst damit Ödeme aus.

Fataler ist die Wirkung des zweiten Faktors LF. Dessen Struktur hat jetzt Andrew Pannifer von der University of Leicester zusammen mit Robert Liddington vom Burnham Institute in La Jolla und anderen Wissenschaftlern aufgeklärt [2]. Dabei handelt es sich um ein Protein-spaltendes Enzym – eine Protease –, das so genannte mitogenaktivierte Protein-Kinase-Kinasen (MAPKK) abbaut. Dadurch werden wiederum wichtige Signalketten innerhalb der Zelle unterbrochen, die Zelle stirbt schließlich ab.

Wie sich herausstellte, besteht LF aus vier verschiedenen Bereichen oder Domänen: Domäne I bindet an PA, das wiederum den Eintritt von LF in die Zelle ermöglicht. Die Domänen II, III und IV bilden zusammen eine Falte, in die sich MAPKK anlagert. Die Spaltung von MAPKK geschieht in der Domäne IV, dem katalytischen Zentrum, in dem ein Zinkatom liegt.

Damit haben die beiden Arbeitsgruppen zwei wichtige Proteine identifiziert, die an der tödlichen Wirkunsgskette von Bacillus anthracis beteiligt sind. Jetzt richtet sich die Hoffnung der Wissenschaft auf die Aussicht, hieraus effektive Wirkstoffe zu gewinnen, sodass die Milzbrandsporen einmal ihren Schrecken verlieren werden.